研究課題
中枢神経系のpH変化は神経機能に重篤な影響を及ぼすと考えられるが、そのメカニズムは依然不明である。脳神経系にはpH 7.6～6.0を感知するプロトン感知性G蛋白共役型受容体（TDAG8、GPR4、OGR1）が発現している。本研究では、マウスに中大脳動脈閉塞手術を施し、虚血・再灌流後の酸性ストレスによる脳梗塞の進展にこれらの受容体がどのように関わっているかを明らかにする。予備検討においてTDAG8欠損では梗塞領域の拡大する傾向であったことから、令和元年度ではTDAG8欠損マウスに焦点をあて、低pH環境変化がミクログリアの活性制御にTDAG8を介して関わるのか、マウスの脳虚血モデルを用いて解析し、以下のような実績を得た。（１）虚血・再灌流後の脳組織における炎症性サイトカインのmRNA発現を調べたところ、TDAG8欠損によるTNF-αやIL-1βの上昇が観察された。（２）虚血・梗塞領域における活性化型ミクログリアの変動を調べたところ、TDAG8欠損マウスのにおいて有意な誘導が見られた。（３）単離したミクログリアにおいてLPSシグナルに対するミノサイクリンの効果は有効であった。そこで、ミノサイクリン投与マウスを用いて虚血モデルに対する影響を調べたところ、TDAG8欠損マウスにおける運動機能低下や梗塞悪化が有意に軽減された。このように、脳組織は虚血によって弱酸性pHに暴露され、ミクログリアに発現しているTDAG8が pH変化を感知し、脳虚血後のダメージに対して保護作用を及ぼしていると推測された。
2: おおむね順調に進展している
令和元年度では、マウスに中大脳動脈閉塞手術を施し、脳組織におけるプロトン感知性受容体TDAG8欠損の影響を解析してきた。中大脳動脈を閉塞に伴う虚血・再灌流後の脳梗塞に対してTDAG8が抑制的に関わるのではないかと推察される。しかし、虚血・再灌流後の脳組織から単離した細胞の詳細な状況を観察することまで至らなかった。今後、このような未解決の項目に関して継続してプロトン感知性受容体の役割を探索する。
虚血・再灌流後の酸性ストレスに対するプロトン感知性受容体の役割を探索するため、中大脳動脈閉塞による虚血モデルを用いて令和元年度まで未解決の項目に関して継続して行う。また、次年度の研究計画に従い、GPR4欠損では梗塞領域の低下する傾向であったことから、低pH環境変化が脳微小血管のバリア機能制御にGPR4を介したシグナルが関わるのか解析する。また、pH影響を内皮細胞レベルでも解析を試みる。
すべて 2019 その他
すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 1件) 備考 (3件)
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