• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2020 年度 実績報告書

オートファジー機構を介したTDP-43の生理機能及び毒性発揮機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 18K07364
研究機関東京大学

研究代表者

橋本 唯史  東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 特任准教授 (30334337)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード筋萎縮性側索硬化症 / 前頭側頭葉変性症 / TDP-43
研究実績の概要

本研究では、筋萎縮性側索硬化症の病因タンパク質TDP-43の生理機能、そして神経変性を発揮する分子機序を解明することを目的として、研究を遂行した。
1.TDP-43によるオートファジー制御機構の解明:前年度までにHEK293細胞においてTDP-43をノックダウンすると、ULK1タンパク質量が低下し、オートファジーが低下することを見出し、TDP-43がUlk1 mRNA発現を制御することでオートファジーを制御することを明らかにした。
2.TDP-43がオートファジーを介して神経毒性を発揮する機序の解明:本研究において開発した、TDP-43を中枢神経系に発現することで進行性の運動機能障害を呈するAAV9-TDP-43実験系を用い、Ulk1ホモ欠損マウスでは、早期に個体死が生じること、ヘテロ欠損マウスでは、運動機能障害の増悪が認められた。この結果はほ乳類においてUlk1がTDP-43毒性に防御的に働く可能性を示唆した。一方TDP-43トランスジェニックショウジョウバエ (tg fly)では、オートファジーの活性化が生じており、Atg1, Atg3, Atg6, Atg13のKDはいずれもTDP-43の複眼変性を回復させることを明らかにし、オートファジーのover activationが複眼変性を引き起こしている可能性を示唆した。
3.TDP-43プロテイノパチーにおいてTDP-43が異常性を獲得する機序の解明:TDP-43 tg flyとCK1δ tg flyを交配させるとTDP-43 tg flyの複眼変性が増悪すること、一方でFUS tg flyとCK1δ tg flyを交配させると複眼変性が減弱することを見出した。この結果はCK1δがTDP-43とFUSで異なる機序でその毒性発揮に関わる可能性を示唆するものである。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2021 2020 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 1件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 2件)

  • [国際共同研究] Cardiff University(英国)

    • 国名
      英国
    • 外国機関名
      Cardiff University
  • [国際共同研究] Ludwig-Maximilians-University Munich(ドイツ)

    • 国名
      ドイツ
    • 外国機関名
      Ludwig-Maximilians-University Munich
  • [雑誌論文] Long non-coding RNA NEAT1_1 ameliorates TDP-43 toxicity in in vivo models of TDP-43 proteinopathy2021

    • 著者名/発表者名
      Matsukawa Koji、Kukharsky Michail S.、Park Sei-Kyoung、Park Sangeun、Watanabe Naruaki、Iwatsubo Takeshi、Hashimoto Tadafumi、Liebman Susan W.、Shelkovnikova Tatyana A.
    • 雑誌名

      RNA Biology

      巻: 18 ページ: 1~9

    • DOI

      10.1080/15476286.2020.1860580

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Collagenous Alzheimer amyloid plaque component impacts on the compaction of amyloid-β plaques2020

    • 著者名/発表者名
      Hashimoto Tadafumi、Fujii Daisuke、Naka Yasushi、Kashiwagi-Hakozaki Mayu、Matsuo Yuko、Matsuura Yusuke、Wakabayashi Tomoko、Iwatsubo Takeshi
    • 雑誌名

      Acta Neuropathologica Communications

      巻: 8 ページ: 212

    • DOI

      10.1186/s40478-020-01075-5

    • 査読あり / オープンアクセス

URL: 

公開日: 2022-03-04  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi