オートファジー機構を介したTDP-43の生理機能及び毒性発揮機序の解明

2020 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 18K07364
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分51030:病態神経科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 橋本 唯史 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 特任准教授 (30334337)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: TDP-43 / FUS / 筋萎縮性側索硬化症 / 前頭側頭葉変性症

研究成果の概要

筋萎縮性側索硬化症患者の運動ニューロンや前頭側頭葉変性症の神経細胞では、TDP-43あるいはFUSの蓄積が認められているが、TDP-43、FUSがどのような機序で神経毒性を発揮するか明らかではなかった。本研究では、TDP-43がUlk1 mRNAと相互作用して、オートファジーを制御するとともに、ULK1がTDP-43の神経毒性に関与することを見出し、TDP-43による毒性発揮機序の一端を明らかにした。

自由記述の分野

病態生化学

研究成果の学術的意義や社会的意義

脊髄前角の運動ニューロンが変性脱落することにより、重篤な筋萎縮を引き起こす神経難病である筋萎縮性側索硬化症において、どのような機序で運動乳論が神経変性を起こすのか不明であった。本研究ではタンパク質の品質管理に重要な機構であるオートファジーが、TDP-43の神経毒性に関与することを明らかにした。この結果はこれまで根本治療薬のなかった筋萎縮性側索硬化症に、新たな治療標的を提供するものである。