| 研究実績の概要 |
慢性疼痛モデルマウスの脊髄後角において，Cysteine-rich protein 61（以下Cyr61）mRNAの発現が著明に増大し，Cyr61リコンビナントタンパクをマウスの脊髄くも膜下腔内に投与すると，長期にわたる疼痛様行動（機械的アロディニア反応）を誘発することを見出した。また，Cyr61によって誘発される疼痛様行動はβ1インテグリンの抗体あるいはsiRNAの前処置によって阻害されることから，Cyr61-β1インテグリン経路を新しい疼痛伝達系路として見出した。本研究では，β1インテグリン拮抗薬候補化合物をドッキングベースのインシリコスクリーニングにより探索した。
探索により得られた候補化合物の中から，まずはじめに10化合物（化合物Ａ－Ｊ）について，アストロサイト細胞株KT-5を用いたCyr61刺激によるAktリン酸化，ERKリン酸化を指標に，インテグリン阻害活性を調べたところ，１化合物（化合物Ｆ）において，弱いながらも阻害活性が認められた。そこで，化合物ＦがCyr61誘発性の疼痛様行動を抑制するかどうか検討したところ，部分的ではあるが，疼痛様行動の抑制が見られた。
また並行して，Cyr61誘発疼痛メカニズムの解析にも取り組んでいる。Cyr61はアストロサイト細胞株KT-5においてケモカインCCL2およびCCL7の発現を顕著に誘導することをすでに明らかにしている。そこで，両ケモカインに共通する受容体であるCCR2のアンタゴニストであるRS-504393の効果を検討したところ，Cyr61誘発疼痛を強く抑制した。一方で，CCR1, 3, 4, 5の阻害薬は効果を示さなかった。したがって，CCL2 or 7-CCR2シグナリングが，Cyr61により誘発される疼痛メカニズムの一端を担っていることを明らかにした。
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