アルツハイマー病関連ペプチドp3-Alcの神経細胞への作用メカニズムの解明

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K07384
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 羽田 沙緒里 北海道大学, 薬学研究院, 助教 (40581012)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: アルツハイマー病

研究実績の概要

アルツハイマー病（AD）患者の急増が社会的な問題となっているが、根本的治療法は未だ確立されていない。ADの原因因子と考えられているAβやTauタンパク質をターゲットとした疾患修飾薬が開発されているが、現在までに認可されたものはなく、新たな治療ターゲットが求められている。申請者はこれまでにAD関連タンパク質であるAlcadeinの解析を行い、ファミリー分子の一つであるAlcadeinβの代謝産物p3-AlcβペプチドがAD発症に伴い脳脊髄液中で減少すること、さらにAD発症に抑制的に機能するペプチドであることを示唆するデータを得た。本研究は、初代培養神経細胞と遺伝子改変マウスを用いてp3-Alcβの神経細胞への作用メカニズムを解明することにより、なぜp3-AlcβがAD発症抑制的に機能するのかを明らかとし、新規AD治療法の開発につなげることを目的とする。
本年度はマウスの初代培養神経細胞を用いたメカニズム解析を行った。Aβはオリゴマー化することにより神経毒性を発揮する。初代培養神経細胞を用いた解析より、Aβオリゴマーによる神経細胞毒性が、p3-Alcβペプチドの添加により抑制されることを見出した。p3-AlcβはAβの細胞毒性を抑制するだけではなく、神経細胞の賦活化能を有することが示唆された。このため、p3-Alcβの作用メカニズムの詳細を明らかにすることにより、ADのみならず他の神経変性疾患に対する治療法開発にも貢献できる可能性がある。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

今年度は初代培養神経細胞を用いたp3-Alcβペプチドの効果解析および作用メカニズム解析を行った。p3-Alcβペプチドの作用候補分子に関するデータを得ることができたため、次年度も引き続きメカニズム解析および作用効果解析を行う。

今後の研究の推進方策

p3-Alcβペプチドの作用ペプチド配列の同定および作用ターゲットの候補分子の同定を行ったので、次年度はより詳細な作用メカニズム解明を行う。さらにADモデルマウスへのp3-Alcβの投与による治療効果解析を実施し、AD治療薬としての有用性を実証する。

次年度使用額が生じた理由

本年度は培養細胞を用いた実験を中心に行い、次年度以降に使用する遺伝子改変マウスの個体整備を行った。よりコストのかかるマウスを用いた実験のために、当該年度の未使用分を次年度使用額とする。

研究成果

• [雑誌論文] Induction of Amyloid-β42 Production by Fipronil and Other Pyrazole Insecticides (2018)
  • 著者名/発表者名: Cam M, Durieu E, Bodin M, Manousopoulou A, Koslowski S, Vasylieva N, Barnych B, Hammock BD, Bohl B, Koch P, Omori C, Yamamoto K, Hata S, Suzuki T, Karg F, Gizzi P, Haber VE, Bencetic Mihaljevic V, Tavcar B, Portelius E, Pannee J, Blennow K, Zetterberg H, Garbis SD, Auvray P, Gerber H, Fraering J, Fraering PC, Meijer L.
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: 62 ページ: 1663～1681
  • DOI: 10.3233/JAD-170875
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The cytoplasmic region of the amyloid β-protein precursor (APP) is necessary and sufficient for the enhanced fast velocity of APP transport by kinesin-1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto Maoko、Chiba Kyoko、Sobu Yuriko、Shiraki Yuzuha、Okumura Yuka、Hata Saori、Kitamura Akira、Nakaya Tadashi、Uchida Seiichi、Kinjo Masataka、Taru Hidenori、Suzuki Toshiharu
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 592 ページ: 2716～2724
  • DOI: 10.1002/1873-3468.13204
  • 査読あり
• [雑誌論文] X11 and X11-like proteins regulate the level of extrasynaptic glutamate receptors (2018)
  • 著者名/発表者名: Motodate Rika、Saito Haruka、Sobu Yuriko、Hata Saori、Saito Yuhki、Nakaya Tadashi、Suzuki Toshiharu
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 148 ページ: 480～498
  • DOI: 10.1111/jnc.14623
  • 査読あり
• [学会発表] Alcadein代謝ペプチドをシードとしたアルツハイマー病新規治療法の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 羽田沙緒里、齋藤遥、木村彩乃、鈴木利治
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] Aβオリゴマーによる神経毒性を緩和するp3-Alcβペプチドのin vitroにおける機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 遥, 羽田 沙緒里, 木村 彩乃, 鈴木 利治
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] γ-セクレターゼ切断産物p3-Alcβペプチドの加齢およびAD発症による産生変化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 羽田沙緒里、木村彩乃、木村展之、池内健、春日健作、藁谷正明、西村正樹、鈴木利治
  • 学会等名: 第37回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] Aβ毒性から神経を保護するp3-Alcβを用いたアルツハイマー病治療戦略 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木利治、齋藤 遥、木村彩乃、大森智織、羽田沙緒里
  • 学会等名: 第37回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] Alcadeinβ代謝産物p3-AlcβはAβ及びNMDA誘導性神経毒性を緩和する (2018)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 遥、羽田沙緒里、木村彩乃、大森智織、山本一夫、鈴木利治
  • 学会等名: 第37回日本認知症学会学術集会
• [備考] 北海道大学 大学院薬学研究院 神経科学研究室
  • URL: https://www.pharm.hokudai.ac.jp/shinkei/index.html
• [産業財産権] パーキンソン病の診断指標 (2019)
  • 発明者名: 伴沙緒里、山本融、正木勉、出口一志、鎌田正紀、他7名
  • 権利者名: 国立大学法人 北海道大学、国立大学法人 香川大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2019-033661