アロネーシス（痒覚過敏）の発症メカニズムの解明と治療法の開発

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K07396
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 冨永 光俊 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 先任准教授 (50468592)
• 研究分担者: 高森 建二 順天堂大学, 医学部, 特任教授 (40053144) ; 鎌田 弥生 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00410035) ; 本田 耕太郎 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 博士研究員 (70803625)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: アロネーシス / 脊髄 / CCK2受容体 / かゆみ過敏 / 機械刺激 / 遺伝子改変 / von Frey フィラメント / CCK8S

研究実績の概要

アロネーシス（触覚誘発性かゆみ）は、衣服の擦れなど、通常ではかゆみを起こさない些細な刺激がかゆみを誘発する痒覚過敏現象を指す。これはアトピー性皮膚炎の患者にて問題となる「かゆみと掻破のスパイラル」の病態形成に強く関与しており、治療法の開発が切望されている。しかし、当該研究における現行のモデル動物では「起痒物質によるかゆみ」と「アロネーシス」が同時に発生するため、アロネーシスの分子細胞基盤のみ抽出して解析することが困難であった。しかし、この課題に対して我々は、消化管ペプチド・コレシストキニン8S (CCK8S) のマウス髄腔内投与は、アロネーシスのみを誘発することを見出してきた。
本年度はCCK1R及びCCK2Rノックアウトマウスを用いて、アロネーシスの発症における各CCK受容体の寄与度の検証をおこなった。野生型、CCK1Rノックアウト、CCK2Rノックアウトマウスの髄腔内に1.0 nmol CCK8Sを投与し、0.16 g von Frey フィラメントによる無害な機械刺激を与え、その直後の掻破行動を1点として、アロネーシスアッセイを実施した。その結果、野生型マウスと比較して、CCK2RノックアウトマウスにおけるCCK8S誘発性アロネーシスの発生頻度は著明に低下することが判明した。その一方で、CCK1Rノックアウトマウスでは、このような発生頻度の低下は認められなかった。
以上のことから、脊髄に発現しているCCK2Rは、アロネーシスの発症に強く関与していることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Calcium-Inducible MAPK/AP-1 Signaling Drives?Semaphorin 3A Expression in Normal?Human Epidermal Keratinocytes (2020)
  • 著者名/発表者名: Kamata Yayoi、Tominaga Mitsutoshi、Umehara Yoshie、Honda Kotaro、Kamo Atsuko、Moniaga Catharina Sagita、Komiya Eriko、Toyama Sumika、Suga Yasushi、Ogawa Hideoki、Takamori Kenji
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: 140 ページ: 1346～1354
  • DOI: 10.1016/j.jid.2020.01.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association Between Inflammatory Bowel Disease and Pruritus (2020)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto Shiho、Tominaga Mitsutoshi、Kamata Yayoi、Kawakami Tomohiro、Osada Taro、Takamori Kenji
  • 雑誌名: Crohn's & Colitis 360 巻: 2 ページ: -
  • DOI: 10.1093/crocol/otaa012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hydrogen sulfide modulates the expression of axon-guidance molecules in human keratinocytes (2020)
  • 著者名/発表者名: Moniaga Catharina Sagita、Kamata Yayoi、Ogawa Hideoki、Suga Yasushi、Tominaga Mitsutoshi、Takamori Kenji
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 97 ページ: 232～235
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2020.01.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of Kakato‐tsurutsuru socks on dry heels in healthy volunteer subjects (2020)
  • 著者名/発表者名: Kamo Atsuko、Umehara Yoshie、Negi Osamu、Iwata Makoto、Kamata Yayoi、Suga Yasushi、Ogawa Hideoki、Tominaga Mitsutoshi、Takamori Kenji
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 47 ページ: 413～417
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15235
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of 308 nm excimer light treatment on the skin microbiome of atopic dermatitis patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki Yuko、Tsurumachi Munehiro、Kamata Yayoi、Tominaga Mitsutoshi、Suga Yasushi、Takamori Kenji
  • 雑誌名: Photodermatology, Photoimmunology & Photomedicine 巻: 36 ページ: 185～191
  • DOI: 10.1111/phpp.12531
  • 査読あり
• [雑誌論文] Robust induction of neural crest cells to derive peripheral sensory neurons from human induced pluripotent stem cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Umehara Yoshie、Toyama Sumika、Tominaga Mitsutoshi、Matsuda Hironori、Takahashi Nobuaki、Kamata Yayoi、Niyonsaba Francois、Ogawa Hideoki、Takamori Kenji
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-020-60036-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Social defeat stress exacerbates atopic dermatitis through downregulation of DNA methyltransferase 1 and upregulation of C-C motif chemokine receptor 7 in skin dendritic cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Yuko、Hayakawa Kunihiro、Fujishiro Maki、Ikeda Keigo、Tsushima Hiroshi、Hirai Takuya、Kawasaki Mikiko、Tominaga Mitsutoshi、Suga Yasushi、Takamori Kenji、Watanabe Yoshifumi、Sekigawa Iwao、Morimoto Shinji
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 529 ページ: 1073～1079
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.06.157
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular and Cellular Mechanisms of Itch in Psoriasis (2020)
  • 著者名/発表者名: Komiya Eriko、Tominaga Mitsutoshi、Kamata Yayoi、Suga Yasushi、Takamori Kenji
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 ページ: 8406～8406
  • DOI: 10.3390/ijms21218406
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanisms and Management of Itch in Dry Skin (2020)
  • 著者名/発表者名: Moniaga C、Tominaga M、Takamori K
  • 雑誌名: Acta Dermato Venereologica 巻: 100 ページ: 10～21
  • DOI: 10.2340/00015555-3344
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Report of the 5 ^th Academic Symposium “Aiming to Overcome Intractable Itch” in Juntendo University (2020)
  • 著者名/発表者名: TOMINAGA MITSUTOSHI、TAKAMORI KENJI
  • 雑誌名: Juntendo Medical Journal 巻: 66 ページ: 284～287
  • DOI: 10.14789/jmj.2020.66.JMJ20-WN03
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The molecular and cellular bases of itch in atopic dermatitis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tominaga M.
  • 学会等名: JSA/WAO Joint Congress 2020
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Relationship between skin barrier condition and regulatory T cell distribution in a mouse model of skin barrier disruption. (2020)
  • 著者名/発表者名: Toyama S, Moniaga CS, Ogawa H, Tomnaga M, Takamori K.
  • 学会等名: JSA/WAO Joint Congress 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Hair growth promoting activity of Zanthoxylum bungeanum extract in human 3D dermal papilla spheroids. (2020)
  • 著者名/発表者名: Toba-Ichihashi Y, Suzuki T, Sakurai T, Tominaga M, Takamori K.
  • 学会等名: The 31th The International Federation of Societies of Cosmetic Chemists (IFSCC) Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Development of a new in vitro assay designed to measure environments-triggered skin hypersensitivity in induced pluripotent stem cell-derived sensory neuron. (2020)
  • 著者名/発表者名: Satoh M, Suzuki T, Sakurai T, Tominaga M, Takamori K.
  • 学会等名: The 31th The International Federation of Societies of Cosmetic Chemists (IFSCC) Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Investigation of the antipruritic mechanisms of kappa opioid receptor agonist in the murine spinal dorsal horn. (2020)
  • 著者名/発表者名: Honda K, Tominaga M, Kusube F, Yamakura F, Naito H, Ogawa H, Takamori K.
  • 学会等名: The 97th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
• [学会発表] 健常皮膚におけるFABP5の機能. (2020)
  • 著者名/発表者名: 枝亜希子、鈴木民惠、桜井哲人、鎌田弥生、冨永光俊、根木治、鶴町宗大、須賀康、髙森建二.
  • 学会等名: 第119回日本皮膚科学会総会
• [学会発表] 皮膚バリア機能に関わる角層不溶性タンパク質の変動要因の解明. (2020)
  • 著者名/発表者名: 山田祐太朗、吉野崇、鈴木民惠、桜井哲人、鎌田弥生、冨永光俊、根木治、鶴町宗大、須賀康、髙森建二.
  • 学会等名: 第119回日本皮膚科学会総会
• [学会発表] 潰瘍性大腸炎のかゆみとドライスキン. (2020)
  • 著者名/発表者名: 岩本志穂、冨永光俊、鎌田弥生、髙森建二.
  • 学会等名: 第119回日本皮膚科学会総会
• [学会発表] カルシウムイオン濃度は正常ヒト表皮におけるセマフォリン3A遺伝子の発現制御に関与する. (2020)
  • 著者名/発表者名: 鎌田弥生、冨永光俊、本田耕太郎、Catharina Sagita Moniaga、古宮栄利子、外山扇雅、髙森建二.
  • 学会等名: 第38回サイトプロテクション研究会
• [学会発表] 皮膚バリア機能に関わる角層不溶性タンパク質の個人内変動および加齢による影響の解明. (2020)
  • 著者名/発表者名: 山田祐太朗、吉野崇、鈴木民恵、桜井哲人、鎌田弥生、冨永光俊、鶴町宗大、木村有太子、須賀康、髙森建二.
  • 学会等名: 第38回日本美容皮膚科学会
• [学会発表] 加齢皮膚における角層FABP5（fatty acid-binding protein 5）の役割の解明. (2020)
  • 著者名/発表者名: 枝亜希子、吉野崇、鈴木民恵、桜井哲人、鎌田弥生、冨永光俊、鶴町宗大、木村有太子、須賀康、髙森建二.
  • 学会等名: 第38回日本美容皮膚科学会
• [学会発表] 分子標的薬ソラフェニブによる表皮細胞障害に対する細胞保護剤の探索. (2020)
  • 著者名/発表者名: 鎌田弥生、冨永光俊、髙森建二.
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
• [学会発表] 角層中の不溶性タンパク質の比率は、季節や年齢による皮膚バリア機能、ターンオーバー、酸化ストレスの変動と関係する. (2020)
  • 著者名/発表者名: 山田祐太朗、吉野崇、鈴木民恵、桜井哲人、鎌田弥生、冨永光俊、鶴町宗大、木村有太子、須賀康、髙森建二.
  • 学会等名: 第35回角化症研究会
• [学会発表] xploration of cytoprotectant on sorafenib-induced hand-foot syndrome. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kamata Y, Tominaga M, Katoh R, Suga Y, Ogawa H, Takamori K
  • 学会等名: 第45回日本研究皮膚科学会
• [学会発表] Kinetic analysis of regulatory T cells in skin barrier disruption. (2020)
  • 著者名/発表者名: Toyama S, Moniaga CS, Tominaga M, Suga Y, Ogawa H, Takamori K.
  • 学会等名: 第45回日本研究皮膚科学会
• [学会発表] Endomorphin preferentially induces mechanical alloknesis under the control of DPPIV enzyme. (2020)
  • 著者名/発表者名: Komiya E, Hatano R, Itoh T, Honda K, Kamata Y, Toyama S, Moniaga CS, Otsuka H, Takahashi N, Ohnuma K, Tominaga M, Morimoto C, Takamori K.
  • 学会等名: 第45回日本研究皮膚科学会
• [図書] 肌トラブルを解消する かゆみをなくすための正しい知識 (2020)
  • 著者名/発表者名: 順天堂かゆみ研究センター
  • 総ページ数: 176
  • 出版者: 毎日新聞出版
  • ISBN: 4620326577
• [備考] 順天堂大学大学院医学研究科環境医学研究所
  • URL: https://research-center.juntendo.ac.jp/kankyo_igaku/
• [備考] 順天堂かゆみ研究センター（JIRC）
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/kankyo_igaku/jirc/
• [備考] かゆみと真剣勝負、かゆみの克服を目指して！
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/kankyo_igaku/kayumi/