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2018 年度 実施状況報告書

オピオイド製剤の耐性、副作用発現を克服する新規μ/δ二量体特異的アゴニストの創製

研究課題

研究課題/領域番号 18K07404
研究機関国立研究開発法人国立がん研究センター

研究代表者

上園 保仁  国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (20213340)

研究分担者 宮野 加奈子  国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (50597888)
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワードオピオイド受容体 / GPCR / 二量体 / オピオイド耐性 / μδヘテロマー
研究実績の概要

医療用麻薬であるオピオイド鎮痛薬は、長期使用により耐性および副作用を惹起し、がん患者に安定的な鎮痛作用を求める上での大きな課題となっている。近年μ、δ、κからなるオピオイド受容体が二量体を形成し、μ/δ二量体化受容体選択的アゴニストであるML335はオピオイド耐性、副作用を引き起こしにくいことが報告され、二量体化受容体特異的アゴニスト製剤への開発の道が開かれた(PNAS, 110: 12072-, 2013)。しかしながら、これまでの報告ではML335はμ/δ受容体のパーシャルアゴニストにとどまり、また現時点で臨床開発は行われていない。申請者は、μ、δアゴニスト骨格に基づく新規概念に基づき合成された化合物を用いて、μ/δ二量体アゴニストのスクリーニングを行った。その結果、ML335に比較しμ受容体およびδ受容体への親和性は低く、μ/δ受容体に対してはML335の親和性を上回るμ/δ受容体選択性の化合物を82種類の化合物の中から数種見出すことができた。その手法として、μおよびδ受容体を1:1で共発現する細胞を構築し、また二量体化GPCRアッセイとして高度かつ迅速なCellKeyアッセイシステムを確立しμ、δ、μ/δ受容体発現細胞を用いてスクリーニングを行った。現在、作用活性の詳細な解析のため、これらの化合物を構造の違いに基づいて分類し、μ/δ二量体化受容体アゴニストの構造―活性相関をさらに詳細に解析する目的でrelated-compoundsを作製中である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

μ/δ二量体化受容体アゴニストをスクリーニングし、候補化合物を得たが、そのrelated-compoundの合成に時間がかかっているため、合成終了後のnext stepとしての解析実験を待機させている状態である。

今後の研究の推進方策

スクリーニングで見出したμ/δ二量体化受容体アゴニストのrelated-compoundが作製され次第、構造―活性相関に基づくデータをCellKeyアッセイにより取得する。結果に基づき効果的化合物を選択した後、その化合物を用い、鎮痛に対する動物実験を行う。並行して、有望なシーズの確保のため、3Dシミュレーション設計に基づき新たに合成を展開していく。最終的に得られた開発候補化合物を用いて、鎮痛薬製薬企業と臨床開発を行うための共同研究提案を行う。本研究では候補化合物の非臨床試験を完遂させ、First in human(FIH)試験を行う段階まで研究を進めるための基盤研究を行う。

次年度使用額が生じた理由

平成30年度はrelated-compoundの作製に時間がかかっており化合物を待っている状況であるため、今後その作製の後に行うCellKey アッセイへの費用を次年度に繰越しすることとした。

  • 研究成果

    (19件)

すべて 2018

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (14件) (うち国際学会 2件、 招待講演 4件)

  • [雑誌論文] A novel method for determination of methadone in the serum by high-performance liquid chromatography with electrochemical detection.2018

    • 著者名/発表者名
      Kokubun H, Takigawa C, Miyano K, Uezono Y
    • 雑誌名

      Biol Pharm Bull

      巻: 41 ページ: 649-651

    • DOI

      10.1248/bpb.b17-00691

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The neurosteroid allopregnanolone sulfate inhibits Nav1.3 α subunit-containing voltage-gated sodium channels, expressed in Xenopus oocytes.2018

    • 著者名/発表者名
      Horishita T, Yanagihara N, Ueno S, Okura D, Horishita R, Minami T, Ogata Y, Sudo Y, Uezono Y, Kawasaki T.
    • 雑誌名

      J Pharmacol Sci

      巻: 137 ページ: 93-97

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2018.01.010

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Neuropeptide oxytocin enhances μ opioid receptor signaling as a positive allosteric modulator.2018

    • 著者名/発表者名
      Meguro Y, Miyano K, Hirayama S, Yoshida Y, Ishibashi N, Ogino T, Fujii Y, Manabe S, Eto M, Nonaka M, Fuji, H, Ueta Y, Narita M, Sata N, Yada T, Uezono Y
    • 雑誌名

      J Pharmacol Sci

      巻: 137 ページ: 67-75

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2018.04.002

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Possible involvement of the peripheral μ-opioid system in antinociception induced by bergamot essential oil to allodynia after peripheral nerve injury.2018

    • 著者名/発表者名
      Komatsu, T, Katsuyama S, Uezono Y, Sakurada C, Tsuzuki M, Hamamura K, Bagetta G, Sakurada S, Sakura T
    • 雑誌名

      Neurosci Lett

      巻: 686 ページ: 127-132

    • DOI

      10.1016/j.neulet.2018.08.053

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A novel method for determination of tapentadol in the serum of cancer patients by high-performance liquid chromatography with electrochemical detection.2018

    • 著者名/発表者名
      Kokubun H, Honma M, Miyano K, Uezono Y
    • 雑誌名

      Jpn J Pharm Palliat Care Sci

      巻: 11 ページ: 131-133

    • 査読あり
  • [学会発表] がん患者のQOL向上のための漢方薬の応用~口内炎治癒を促進する半夏瀉心湯の作用メカニズムの解明~2018

    • 著者名/発表者名
      江藤萌子、宮野加奈子、大宮雄司、樋上賀一、上園保仁
    • 学会等名
      第91回日本内分泌学会学術総会
  • [学会発表] 本邦における新規医療麻薬ヒドロモルフォンの特性の解析:他オピオイド製剤の特性との比較検討を通して2018

    • 著者名/発表者名
      真鍋星、宮野加奈子、松岡義和、佐藤哲文、森松博史、上園保仁
    • 学会等名
      日本麻酔科学会第65回学術集会
  • [学会発表] 基礎から考えるオピオイドの功罪2018

    • 著者名/発表者名
      上園保仁
    • 学会等名
      第12回日本緩和医療薬学会年会
    • 招待講演
  • [学会発表] 各種医療用麻薬の鎮痛効果におけるオピオイド二量体受容体の役割~μ、κおよび新規作製μ/κ二量体受容体安定発現細胞を用いた比較解析~2018

    • 著者名/発表者名
      大島佳織、宮野加奈子、石橋尚人、大道容子、藤井百合子、真鍋星、宇津美秋、野中美希、藤井秀明、吉澤一巳、上園保仁
    • 学会等名
      第12回日本緩和医療薬学会年会
  • [学会発表] 経皮吸収性を有する新規MOR agonistの創出2018

    • 著者名/発表者名
      中山大輔、鈴木啓介、川瀬由美、上田健二郎、小林英毅、宮野加奈子、上園保仁
    • 学会等名
      第12回日本緩和医療薬学会年会
  • [学会発表] ヒドロモルフォンの分子薬理学的プロファイリングの解析と臨床応用への提案2018

    • 著者名/発表者名
      岩澤佑典、中浜萌、篠原麻実、濱田祐輔、成田道子、葛巻直子、上園保仁、成田年
    • 学会等名
      第12回日本緩和医療薬学会年会
  • [学会発表] 種々の難治性疼痛(痛みのアンメットメディカルニーズ)を克服するための新規鎮痛薬開発 ―そのup-to-date―2018

    • 著者名/発表者名
      上園保仁
    • 学会等名
      第40回日本疼痛学会
    • 招待講演
  • [学会発表] 経皮吸収性を指向した化合物スクリーニングによる新規μオピオイド受容体アゴニストの創出2018

    • 著者名/発表者名
      中山大輔、鈴木啓介、川瀬由美、上田健二郎、小林英毅、宮野加奈子、上園保仁
    • 学会等名
      第40回日本疼痛学会
  • [学会発表] 抗がん剤による副作用を軽減する漢方薬 ― 基礎・臨床研究による科学的エビデンスに基づく適切な処方選択2018

    • 著者名/発表者名
      上園保仁、宮野加奈子
    • 学会等名
      医療薬学フォーラム2018・第26回クリニカルファーマシーシンポジウム
    • 招待講演
  • [学会発表] Characterization of the properties of four opioid analgesics approved in Japan with cells stably expressing μORs using the CellKeyTM and GloSensorTM cAMP assay systems2018

    • 著者名/発表者名
      Manabe S, Miyano K, Ogino T, Ohshima K, Uzu M, Nonaka M, Matsuoka Y, Sato T, Morimatsu H, Uezono Y
    • 学会等名
      18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
    • 国際学会
  • [学会発表] Molecular characterization and comparison of the effects of several opioid agonists clinically used in Japan - Using the CellKeyTM and internalization assays with stable cells expressing opioid μ;, δ or μ/δ dimerized receptors2018

    • 著者名/発表者名
      Fujii, Y., Miyano, K., Oshima, K., Manabe, S., Someya, R., Yoshizawa, K., Morimatsu, H., Iseki, M., Inada, E., Uezono, Y
    • 学会等名
      18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
    • 国際学会
  • [学会発表] 医療用麻薬及びμ/δオピオイド受容体作動薬による各種オピオイド受容体の活性評価2018

    • 著者名/発表者名
      藤井百合子、宮野加奈子、大島佳織、真鍋星、染谷僚人、吉澤一巳、森松博史、井関雅子、稲田英一、上園保仁
    • 学会等名
      日本ペインクリニック学会第52回大会
  • [学会発表] ヒドロモルフォンの分子薬理学的プロファイリングと行動薬理学的表現系との相関解析2018

    • 著者名/発表者名
      濱田祐輔、中浜萌、成田道子、岩澤佑典、篠原麻実、浅野克倫、山崎光章、余宮きのみ、葛巻直子、上園保仁、成田年
    • 学会等名
      第38回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウム
  • [学会発表] オピオイド依存・耐性を起こさない新薬開発をめざして -オピオイド受容体シグナル解析に基づく創薬-2018

    • 著者名/発表者名
      上園保仁、宮野加奈子
    • 学会等名
      第28回日本臨床精神神経薬理学会・第48回日本神経精神薬理学会合同年会
    • 招待講演

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公開日: 2019-12-27  

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