| 研究課題/領域番号 |
18K07405
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター |
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研究代表者 |
林 永美 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 認知症先進医療開発センター, 研究員 (60421898)
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| 研究分担者 |
津田 玲生 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 認知症先進医療開発センター, 室長 (30333355)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | アミロイドβ / 神経変性 / ショウジョウバエ / アルツハイマー病 |
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| 研究実績の概要 |
アルツハイマー病（AD）に伴う神経変性の誘導メカニズムを理解するため、これまでショウジョウバエとマウスを用いた解析を行ってきた。先行研究から、ADにおける神経変性にはアミロイドβ（Aβ）のN末端が切断と環状化修飾（pE化）を受ける事により産生されるpE-Aβが関わっていることを見出している。pE-Aβによる神経変性の誘導では、pE-Aβの産生に関わる酵素遺伝子の発現および神経細胞膜に存在するグルタミン酸受容体が鍵を握っていると予想している。そこで、昨年度はショウジョウバエモデルを用いてAβとpE化修飾に関与する酵素の遺伝子発現誘導に関する解析を行うと同時に、マウスモデルを用いて代謝型グルタミン酸受容体7（mGluR7）とAβとの関係を検討した。しかし、マウスモデルを用いた解析に関しては、予想した結果とは違っていたため、方向転換が必要になってきている。一方で、QC遺伝子発現の誘導に関してはAD病態に関わるAβ42とAβ40の違いが反映された結果が得られている。今後は、このAβ42とAβ40の違いがどのようにして生じているのかを明らかにする事でAD病態の理解につながると期待される。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
4: 遅れている
理由
技術的な問題点からmGluR7の遺伝子欠損変異体の作成に時間がかかった。具体的にはCrispr/Cas9による遺伝子編集技術を用いてmGluR7変異体を業者に作製依頼していたが、mGluR7の親マウスが子孫に伝搬しにくく遺伝子改変マウスの作製に１年以上を費やしたため、ノックアウトマウスの納入が大幅に遅れたためである。
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| 今後の研究の推進方策 |
昨年度までの研究で、ADに伴う神経変性誘導に関わることが予想されているQC遺伝子発現誘導に対して、Aβ42とAβ40との明確な違いが確認された。このAβ42とAβ40の違いがどのようにして生じているのかを明らかにする事はAD病態の理解につながると期待される。最近のショウジョウバエを用いた解析から、Aβ42による神経機能低下の誘導を媒介する神経細胞膜上の因子としてアセチルコリン受容体（α７受容体）が見出されている（Cell Rep 24: 342-354, 2018）。そこで、今後はAβ42とAβ40それぞれについてα７受容体との関係を明らかにする事により、AD病態を理解していきたい。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
mGluR7のノックアウトマウスの納入がかなり遅れてしまったことから、続く研究も遅れが生じたため、最終的に次年度使用が生じてしまった。研究を1年延長したため、今後はショウジョウバエモデルを用いた解析に集中する事により、最終的な成果をまとめていきたい。
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