| 研究課題/領域番号 |
18K07426
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| 研究機関 | 東京医科大学 |
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研究代表者 |
馬原 孝彦 東京医科大学, 医学部, 客員教授 (70266477)
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| 研究分担者 |
秋元 治朗 東京医科大学, 医学部, 教授 (10212440) [辞退]
羽生 春夫 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (10228520)
清水 聰一郎 東京医科大学, 医学部, 准教授 (10385031)
平尾 健太郎 東京医科大学, 医学部, 講師 (40516639)
河野 道宏 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (50718707)
橋本 孝朗 東京医科大学, 医学部, 准教授 (60266517)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | Beclin-1 / 14-3-3タンパク / HMGB1 / リン酸化TDP-43 / マクロファ-ジ / 動脈硬化 / オ－トファジ－ / 内頚動脈プラ-ク |
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| 研究実績の概要 |
前年度に投稿した、前頭側頭型認知症の原因蛋白のひとつであるリン酸化TDP-43の内頚動脈プラ-クおよび主幹脳動脈硬化巣の、マクロファ-ジおよび内膜に浸潤した肥厚平滑筋細胞での局在、14-3-3蛋白、HMGB1との共局在の論文は、当該年度に入ってから、査読者より、追加研究と論文修正の指示があり、それらを当該年度に行い、掲載となった。Histol Histopathol. 2020 Feb;35(2):159-167. Frontotemporal dementia-associated protein "phosphorylated TDP-43" localizes to atherosclerotic lesions of human carotid and main cerebral arteries.
交付申請書に記載した「研究の目的」「5 神経疾患、脳腫瘍、脳血管障害、血管内治療時の新鮮血栓、の組織標本での14-3-3蛋白・HMGB・Beclin-1分布を明らかにし、その共局在部位を特定する。WB法で３物質の発現量を明確にする.」の部分で明確な成果が得られた。Beclin-1複合体が刺激されると、オートファーゴソーム形成が促進される。Beclin-1に14-3-3蛋白が結合するとオ－トファジ－は抑制され、HMGB1との結合で活性化する。３物質の共局在の知見はこれまでにない。動脈硬化病変でのBeclin1の局在の検討は極めて少ない。今年度において、ヒト内頚動脈プラ-クおよび主幹脳動脈硬化巣の、マクロファ-ジでのBeclin1局在を確認し、14-3-3蛋白、HMGB1との共局在も確認できた。これらの所見は、動脈硬化機序でのBeclin1を中心とした「分子制御された細胞死・オ－トファジ－」の機構の一部の所見と考えている。この成果を該当年度に論文にしあげる作業を行った。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
2018年度に投稿した論文Frontotemporal dementia-associated protein "phosphorylated TDP-43" localizes to atherosclerotic lesions of human carotid and main cerebral arteries.の追加実験検証と再投稿に2019年度に入ってから4か月かかったので、全体の進行が遅れた。その後では、Beclin1の血管系での研究成果を論文に仕上げることを優先したので他の研究が遅れた。
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| 今後の研究の推進方策 |
Beclin1の血管系での研究成果を論文に仕上げ掲載されることを優先する。
予備研究で、リン酸化TDP-43の、脳梗塞での発現を認めている。そしてTDP-43を認める前頭側頭型認知症と脳梗塞では、14-3-3蛋白、HMGB1に制御されたTDP-43を介した神経細胞死の共通経路が存在するとの仮説を新たに立てた。現在は多数例で検証中である。TDP-43を認める前頭側頭型認知症と脳梗塞では、14-3-3蛋白、HMGB1に制御されたTDP-43を介したオートファジーに関連した神経細胞死の共通経路が存在するとの仮説の検証を次に優先する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
AD、レビ-小体型認知症、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血急性期臨床例で経時的採血症例の検体、および頸動脈主幹脳動脈狭窄拡張血管内治療時の血管内治療時の病変前後の採血検体の、血中HMGB1/14-3-3蛋白/TDP-43/beclin1/rubiconをELISA法で測定する予定の予算を計上していたが、それらの検体の集積と解析が遅れており、そのため、予算使用が現状となっている。
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