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2020 年度 実績報告書

ドラッグ・リポジショニングによるアルツハイマー型認知症新規治療薬の基礎研究

研究課題

研究課題/領域番号 18K07460
研究機関地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所)

研究代表者

柳井 修一  地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究員 (60469070)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワードアルツハイマー病 / 記憶 / 学習 / シロスタゾール / ドネペジル / ドラッグ・リポジショニング
研究実績の概要

本研究課題では、「シロスタゾールがアルツハイマー型認知症の認知機能低下を改善する」という仮説を検証し、シロスタゾールをアルツハイマー型認知症治療薬として展開するための基礎研究を行う。また、シロスタゾールとドネペジルの2剤併用の有効性を明らかにする。被験体としてヒトのアルツハイマー型認知症と類似した病態を呈する2系統のアルツハイマー病モデルマウスを用い、ホームケージ内活動量やオープンフィールドなどの一般行動解析、またモリス水迷路課題や恐怖条件づけ課題などの学習課題を組み合わせた行動テストバッテリーにより各種行動を評価した。
アミロイドβ前駆タンパク質(APP)を過剰発現することで作出されている3xTgマウスでは、18ヶ月齢までに記憶障害および脳内でのアミロイドβ沈着は認められなかった。交配を進めるうちに遺伝子組み換えのエラーが発生し、導入遺伝子が染色体上にコピーされなくなったと考えられ、3XTgマウスをアルツハイマー病モデルとして用いることは困難と判断した。
最終年度には、年齢依存的な記憶障害と脳内アミロイドβの沈着を確認できたAPP-KI NLマウス(以下NLマウス)について、シロスタゾールとドネペジルの2剤併用の効果を検討した。被験体が9ヶ月齢に達したときからシロスタゾールは混餌投与とし、飼料中のシロスタゾール濃度は0もしくは0.3%とした。また、ドネペジルは飲水投与とし、濃度は0もしくは0.3mg/kgBW/dayとした。投与開始から3ヶ月後に行った水迷路課題では、2剤投与NLマウスの成績は統制飼料、飲用水投与NLよりマウスよりも優れていることが示された。
本研究の成果から、シロスタゾールとドネペジルの2剤併用がアルツハイマー型認知症の治療戦略として用いることができる可能性が示唆された。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2021 2020

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (8件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Tocotrienols reach the brain and play roles in the attenuation of body weight gain and improvement of cognitive function in high-fat diet-treated mice2021

    • 著者名/発表者名
      Yugo Kato, Hayami Uchiumi, Ryo Usami, Hirokatsu Takatsu, Yoshinori Aoki, Shuichi Yanai, Shogo Endo, Koji Fukui
    • 雑誌名

      Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition

      巻: - ページ: -

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 認知症と老化に伴う記憶低下の予防と制御ー細胞内シグナル伝達系を標的としてー2020

    • 著者名/発表者名
      柳井修一・遠藤昌吾
    • 雑誌名

      医学のあゆみ

      巻: 273 ページ: 1095-1101

    • 査読あり
  • [学会発表] 加齢に伴う皮質・運動機能低下に対するCoQ10投与の効果2020

    • 著者名/発表者名
      井上律子・柳井修一・三浦正巳
    • 学会等名
      第17回日本コエンザイムQ協会研究会
  • [学会発表] ホスホジエステラーゼ3阻害剤シロスタゾールによる老化マウスの記憶機能低下の改善と予防2020

    • 著者名/発表者名
      柳井修一・新崎智子・遠藤昌吾
    • 学会等名
      TOBIRA第9回研究交流フォーラム
  • [学会発表] Amelioration of age-related spatial memory impairment by concurrent administration of sub-effective doses of donepezil and cilostazol2020

    • 著者名/発表者名
      Shuichi Yanai, Tomoko Arasaki, Shogo Endo
    • 学会等名
      第43回日本基礎老化学会大会
  • [学会発表] Inhibitory effect of tocotrienols on weight gain in different mouse models2020

    • 著者名/発表者名
      Yugo Kato, Shogo Endo, Shuichi Yanai, Koji Fukui
    • 学会等名
      第43回日本基礎老化学会大会
  • [学会発表] 転職する既存薬剤:抗血小板薬から記憶障害治療薬へのリポジショニング2020

    • 著者名/発表者名
      柳井修一
    • 学会等名
      第62回日本老年医学会学術集会
  • [学会発表] Cilostazol, a phosphodiesterase 3 inhibitor, ameliorates spatial memory in APP knock-in mouse model of Alzheimer’s disease.2020

    • 著者名/発表者名
      Shuichi Yanai, Tomoko Arasaki, Takashi Saito, Takaomi Saido, & Shogo Endo
    • 学会等名
      第43回日本神経科学大会
  • [学会発表] PDE3阻害剤シロスタゾール:抗血小板薬から認知症治療薬へのドラッグ・リポジショニング2020

    • 著者名/発表者名
      柳井修一・新崎智子・遠藤昌吾
    • 学会等名
      日本心理学会第84回大会
  • [学会発表] 18F-標識ネオペンチルスチリルピリジンアミロイド-β PETプローブの生物学的評価2020

    • 著者名/発表者名
      多胡哲郎・豊原潤・ソウエイソウ・龍田真帆・新崎智子・柳井修一・遠藤昌吾・斉藤貴志・西道隆臣・田中浩士
    • 学会等名
      第60回日本核医学会学術総会
  • [産業財産権] 加齢に伴う認知機能の低下予防又は改善用の組成物2020

    • 発明者名
      遠藤昌吾・柳井修一・飯田哲郎・新谷智也
    • 権利者名
      遠藤昌吾・柳井修一・飯田哲郎・新谷智也
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2020-089261

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公開日: 2021-12-27  

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