分子PET画像とCSF分析による脳アミロイドアンギオパチーからタウ病理発生の解明

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K07491
• 研究機関: 埼玉医科大学
• 研究代表者: 池田 将樹 埼玉医科大学, 保健医療学部, 教授 (50222899)
• 研究分担者: 池田 佳生 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (00282400) [辞退] ; 対馬 義人 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (20375546) [辞退] ; 藤田 行雄 群馬大学, 医学部附属病院, 講師 (70420172) [辞退] ; 山崎 恒夫 群馬大学, 大学院保健学研究科, 教授 (80200658) [辞退] ; 笠原 浩生 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (80781898) [辞退]
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 脳アミロイドアンギオパチー / アルツハイマー病 / 脳脊髄液 / ロゴペニック失語 / 後部脳萎縮症 / アポリポ蛋白E遺伝子 / 11C PiB-PET / 18F THK5351-PET

研究実績の概要

アルツハイマー病（AD）の4病型（早期発症AD、後期発症AD、発語減少ロゴペニック型（lvPPA）、後部脳萎縮型（PCA））について微小出血（CMB）、脳脊髄液（CSF）、脳画像のバイオマーカーを分析し、lvPPAにおいてCMBの分布との関連、CSF neurofilament light chain (NFL)が他の3病型に比して有意に高値であることから、同病型におけるCMBと神経変性と軸索変性の関係性を明らかにした（Ikeda M et al. Front Neurol 2021. Apr 6;12:543866）。世界的にも稀少であるAPOEε2ホモ接合体を有するAD症例において、低アポリポ蛋白B血症、多発皮質脳表ヘモジデリン沈着を認め、脳アミロイドアンギオパチー（CAA）による再発性脳葉出血を呈し、血管Aβの病理を確認し得たADを世界で初めて発表した（Ikeda M et al. Front Neurol in press, Manuscript ID: 645625）。同症例では、11C PiB-PETによる脳皮質Aβの蓄積とともに、18F THK5351-PETによりタウ蓄積、MAO-B高密度部位である基底核とともにCAA脳出血、皮質脳表ヘモジデリン沈着部位と錐体路病変に伴うastrogliosisを反映する所見を得た（Ikeda M et al. Front Neurol in press, Manuscript ID: 645625）。THK5351 PETによるタウとCAAによるCAA脳出血およびアストロサイト反応（astrogliosis）の部位が画像として視覚化されたことは、ADにおけるCAAの病態を解釈するうえで価値があると考えた。また本例は低アポリポ蛋白B血症による低脂血症がみられ、今後、CAAによる脳出血との関連を検討する必要があるものと考える。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

アルツハイマー病（AD）の4つの臨床的病型について微小出血（CMB）、各種バイオマーカーを分析し、発語減少ロゴペニック型ADではCMBの左側優位の局在とCSF NFLが他群に比して高値を示し、脳アミロイドアンギオパチー（CAA）と神経変性、軸索変性の関連を報告した（Ikeda M et al. Front Neurol 2021. Apr 6;12:543866）。また、APOEε2ホモ接合体を有し、多発皮質脳表ヘモジデリン沈着を認め、再発性脳葉出血を呈し、血管Aβの病理を確認し得たADを発表した（Ikeda M et al. Front Neurol in press, Manuscript ID: 645625）。同症例では、11C PiB-PETによるAβの蓄積とともに、18F THK5351-PETによりAD病理のタウ蓄積、CAA脳出血と錐体路病変に伴うastrogliosisを反映する所見を得た（Ikeda M et al. Front Neurol in press, Manuscript ID: 645625）。同症では低アポリポ蛋白B血症がみられているため、脂質異常症関連遺伝子の分析を行い、CAA脳出血との関連性を検討し、いくつかの結果を得ており、論文作成中である。また、他のAPOE遺伝子多型AD（ε4/ε4、ε3/ε3など）のCAAの脳（血管）病理と比較検討を進めている。骨Paget病および前頭側頭型認知症を伴う封入体ミオパチー（IBMPFD）において、CSFのNFLとYKL-40が非認知症群に比して高値を呈し、ADとともにbvFTDと同レベルの増加を示した。同病において、軸索変性、グリア性神経炎症を伴う神経変性を反映した結果であることが示唆された（Ikeda M et al. Front Neurol. 2020. Aug 11;11:757）。

今後の研究の推進方策

課題研究遂行にやや遅れがみられたが、脳アミロイドアンギオパチー（CAA）、特に大脳微小出血の分布/個数とADの臨床病型の関係性、発語減少ロゴペニック型ADとCSF NFL（軸索変性マーカー）との有意な関連について英文誌にて報告した（前述）。世界的にも稀であるAPOEε2ホモ接合体を保有し、多発性皮質脳表ヘモジデリン沈着と再発性脳出血を呈するAD症例において、11C PiB-PETにて大脳皮質にβアミロイド陽性所見、18F THK5351-PETにてタウ蓄積、脳出血とWaller変性に関わるastrogliosisを反映する所見を認め、さらに特異な低アポB血症も認められた（前述）。APOEε2ホモ接合体AD症例については、脂質異常関連遺伝子解析を進め、いくつかの結果を得ており、CAA（AD脳出血）と脂質遺伝子異常の関連について論文作成中である。また、APOEε2ホモ接合体AD症例と他のAPOE遺伝子多型を有するAD症例の脳血管を含めた病理学的比較検討を行い、差異を明らかにしていく。CAAおよびADに伴う脳血管障害については未だに不明な部分が多いが、生化学/遺伝子、病理学的解析を行い、CAAの病態、グリアの活動や神経変性に関してさらに解明して行きたい。

次年度使用額が生じた理由

追加実験必要の可能性があり、消耗品購入の可能性があるため、次年度使用額が生じた。免疫染色での抗体の購入、脳脊髄液蛋白測定のELISAキットの購入が予定されている。

研究成果

• [雑誌論文] Cerebral Microbleeds, Cerebrospinal Fluid, and Neuroimaging Markers in Clinical Subtypes of Alzheimer's Disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Masaki, Okamoto Koichi, Suzuki Keiji, Takai Eriko, Kasahara Hiroo et al.
  • 雑誌名: Frontiers in Neurology 巻: 12 ページ: 543866
  • DOI: 10.3389/fneur.2021.543866
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Recurrent Lobar Hemorrhages and Multiple Cortical Superficial Siderosis in a Patient of Alzheimer’s Disease with Homozygous APOE e2 Allele Presenting Hypobetalipoproteinemia and Pathological Findings of 18F-THK5351 PET (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Okamoto K, Suzuki K, Takai E, Kasahara H, Furuta N, Furuta M, Tashiro Y, Shimizu C, Shoji M, Takatama S, Naito I, Sato M, Sakai Y, Amari M, Takatama M, Takahashi M, Higuchi T, Tsushima Y, Yokoo H, Kurabayashi M, Ishibashi S, Ishii K, Ikeda Y.
  • 雑誌名: Frontiers in Neurology 巻: - ページ: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased Neurofilament Light Chain and YKL-40 CSF Levels in One Japanese IBMPFD Patient With VCP R155C Mutation: A Clinical Case Report With CSF Biomarker Analyses (2020)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Masaki、Kuwabara Takeo、Takai Eriko、Kasahara Hiroo、Furuta Minori、Sekine Akiko、Makioka Kouki、Yamazaki Tsuneo、Fujita Yukio、Nagashima Kazuaki、Higuchi Tetsuya、Tsushima Yoshito、Ikeda Yoshio
  • 雑誌名: Frontiers in Neurology 巻: 11 ページ: 757-766
  • DOI: 10.3389/fneur.2020.00757
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neurogenic calf amyotrophy with CK elevation by entrapment radiculopathy; clinical, radiological, and pathological analyses of 18 cases. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shibata M, Kasahara H, Makioka K, Ikeda M, Nagashima K, Fujita Y, Ikeda Y.
  • 雑誌名: Journal of Neurology 巻: 267 ページ: 3528-3540
  • DOI: 10.1007/s00415-020-10021-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] A New Serum Biomarker Set to Detect Mild Cognitive Impairment and Alzheimer's Disease by Peptidome Technology. (2020)
  • 著者名/発表者名: Abe K, Shang J, Shi X, Yamashita T, Hishikawa N, Takemoto M, Morihara R, Nakano Y, Ohta Y, Deguchi K, Ikeda M, Ikeda Y, Okamoto K, Shoji M, Takatama M, Kojo M, Kuroda T, Ono K, Kimura N, Matsubara E, Osakada Y, Wakutani Y, Takao Y, Higashi Y, Asada K, Senga T, Lee LJ, Tanaka K.
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis 巻: 73 ページ: 217-227
  • DOI: 10.3233/JAD-191016.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pitfalls for Diagnoses of Dementia Disease: Careful Points of Attentions in a Diagnosis of Atypical Dementia (2020)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M
  • 雑誌名: Brain Nerve 巻: 72 ページ: 323-330
  • DOI: 10.11477/mf.1416201531
• [学会発表] Lobar Hemorrhages and Cortical Superficial Siderosis in AD with APOE e2/e2 and THK5351 PET findings (2021)
  • 著者名/発表者名: Masaki Ikeda, Koichi Okamoto, Keiji Suzuki, Eriko Takai, Hiroo Kasahara, Natsumi Furuta, Minori Furuta, Chisato Shimizu, Yasujirou Sakai, Masakuni Amari, Masamitsu Takatama, Tetsuya Higuchi, Yoshito Tsushima, Hideaki Yokoo, Shun Ishibashi, Masahiko Kurabayashi, Kenji Ishii, Yoshio Ikeda
  • 学会等名: 第62回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Clinical and CSF analyses in cerebral amyloid angiopathy-related inflammation (2020)
  • 著者名/発表者名: 池田将樹、小平明果、笠原浩生、牧岡幸樹、長嶋和明、藤田行雄、漆田優樹、甘利雅邦、針谷康夫、岡本幸市、樋口徹也、対馬義人、池田佳生
  • 学会等名: 第39回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] アルツハイマー病における脳アミロイドアンギオパチーの臨床的意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 池田将樹、笠原浩生、牧岡幸樹、長嶋和明、藤田行雄、池田佳生
  • 学会等名: 第45回日本脳卒中学会学術大会
• [学会発表] Clinical characteristics and CSF biomarkers in cerebral amyloid angiopathy-related inflammation (2020)
  • 著者名/発表者名: Masaki Ikeda, Hiroo Kasahara, Kouki Makioka, Kazuaki Nagashima, Yukio Fujita, Yoshio Ikeda
  • 学会等名: 第61回日本神経学会学術大会