根治療法の切り札アミロイド・ブレイカー開発とそれを用いた毒性メカニズム探求

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K07502
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 植田 光晴 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (60452885)
• 研究分担者: 水口 峰之 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (30332662) ; 山中 邦俊 熊本大学, 発生医学研究所, 准教授 (90212290)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: アミロイドーシス / トランスサイレチン / アミロイド・ブレイカー / 薬剤スクリーニング / Drug repositioning

研究実績の概要

創薬機構から分与を受けたoff-patent医薬品ライブラリー（1,280種）の分与を受けた薬剤スクリーニングにより、ピルビニウムパモ酸塩とアポモルフィン塩酸塩は、in vitroで強いTTRアミロイド抑制作用を持つことが判明したため、新たに開発したトランスジェニック線虫モデルを用いてin vivoでの効果を検証した。ピルビニウムパモ酸塩は、元々駆虫薬として使用されている薬剤であるため、線虫に対する毒性が強くin vivoの評価は困難であった。アポモルフィン塩酸塩を用いたin vivoの検討は現在実施中である。
ピルビニウムパモ酸塩とアポモルフィン塩酸塩は内服による吸収が不良であることが報告されているため、本症の主たる治療標的臓器である末梢神経や心臓などに薬剤を運搬するためには工夫が必要と考えられた。最終的な臨床応用に向けてDDSは大きな研究課題である。

本年度は、本研究で開発した独自の細胞培養上のTTRアミロイド形成モデルを用いて、TTRアミロイド形成に伴い培養細胞に生じる病態変化を解析した。網羅的遺伝子発現解析で、炎症に関連する分子の発現が亢進していること、Fasに関連した細胞死が生じていること、細胞死を生じると共に細胞増加を促す傾向も観察された。TTRアミロイドーシスの病態や臓器障害機構を考える上で興味深い現象と考えられる。またバイオマーカー探索を行い、growth and differentiation factor-15(GDF-15)の血中濃度が病初期から増加していることを見出し論文発表した。

研究成果

• [雑誌論文] The prostate as a good candidate organ for proving amyloid deposition in non-endemic late onset hereditary transthyretin amyloidosis: Report of two cases (2021)
  • 著者名/発表者名: Maeda Kentaro、Kubota Yasuaki、Kitagawa Satoshi、Ueda Mitsuharu、Ando Yukio、Ito Yasuhiro
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 424 ページ: 117418～117418
  • DOI: 10.1016/j.jns.2021.117418
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current Management and Therapeutic Strategies for Cerebral Amyloid Angiopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Inoue Yasuteru、Ando Yukio、Misumi Yohei、Ueda Mitsuharu
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 ページ: 3869～3869
  • DOI: 10.3390/ijms22083869
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Amyloid fibril formation is suppressed in microgravity (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsushita Hiroaki、Isoguchi Aito、Okada Masamitsu、Masuda Teruaki、Misumi Yohei、Ichiki Yuko、Ueda Mitsuharu、Ando Yukio
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 25 ページ: 100875～100875
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2020.100875
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reliability of the Modified Rankin Scale Assessment Using a Simplified Questionnaire in Japanese (2021)
  • 著者名/発表者名: Yi Kenichiro、Inatomi Yuichiro、Nakajima Makoto、Yonehara Toshiro、Ueda Mitsuharu
  • 雑誌名: Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases 巻: 30 ページ: 105517～105517
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2020.105517
  • 査読あり
• [雑誌論文] Carpal Tunnel Syndrome Due to Iatrogenic Amyloidosis After Domino Liver Transplantation From Hereditary Transthyretin Amyloidosis: A Case Report (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohya Yuki、Tasaki Masayoshi、Hayashida Shintaro、Katayama Nobuhiro、Tsuchida Toru、Kuriwaki Kazumi、Ueda Mitsuharu、Inomata Yukihiro
  • 雑誌名: Transplantation Proceedings 巻: － ページ: －
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2021.03.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term safety and efficacy of patisiran for hereditary transthyretin-mediated amyloidosis with polyneuropathy: 12-month results of an open-label extension study (2021)
  • 著者名/発表者名: Adams David, et al.
  • 雑誌名: The Lancet Neurology 巻: 20 ページ: 49～59
  • DOI: 10.1016/S1474-4422(20)30368-9
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Plasma growth differentiation factor 15: a novel tool to detect early changes of hereditary transthyretin amyloidosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Okada Masamitsu、Misumi Yohei、Masuda Teruaki、Takashio Seiji、Tasaki Masayoshi、Matsushita Hiroaki、Ueda Akihiko、Inoue Yasuteru、Nomura Toshiya、Nakajima Makoto、Yamashita Taro、Shinriki Satoru、Matsui Hirotaka、Tsujita Kenichi、Ando Yukio、Ueda Mitsuharu
  • 雑誌名: ESC Heart Failure 巻: 8 ページ: 1178～1185
  • DOI: 10.1002/ehf2.13176
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-Kir4.1 Antibodies in Multiple Sclerosis: Specificity and Pathogenicity (2020)
  • 著者名/発表者名: Imamura Michie、Higuchi Osamu、Maeda Yasuhiro、Mukaino Akihiro、Ueda Mitsuharu、Matsuo Hidenori、Nakane Shunya
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 ページ: 9632～9632
  • DOI: 10.3390/ijms21249632
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Usefulness of relative apical longitudinal strain index to predict positive 99m Tc‐labeled pyrophosphate scintigraphy findings in advanced‐age patients with suspected transthyretin amyloid cardiomyopathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Usuku Hiroki、Takashio Seiji、Yamamoto Eiichiro、Kinoshita Yui、Nishi Masato、Oike Fumi、Marume Kyohei、Hirakawa Kyoko、Tabata Noriaki、Oda Seitaro、Misumi Yohei、Ueda Mitsuharu、Kawano Hiroaki、Kaikita Koichi、Matsushita Kenichi、Ando Yukio、Matsui Hirotaka、Tsujita Kenichi
  • 雑誌名: Echocardiography 巻: 37 ページ: 1774～1783
  • DOI: 10.1111/echo.14892
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical characteristics and natural history of wild‐type transthyretin amyloid cardiomyopathy in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamada Toshihiro、Takashio Seiji、Arima Yuichiro、Nishi Masato、Morioka Mami、Hirakawa Kyoko、Hanatani Shinsuke、Fujisue Koichiro、Yamanaga Kenshi、Kanazawa Hisanori、Sueta Daisuke、Araki Satoshi、Usuku Hiroki、Nakamura Taishi、Suzuki Satoru、Yamamoto Eiichiro、Ueda Mitsuharu、Kaikita Koichi、Tsujita Kenichi
  • 雑誌名: ESC Heart Failure 巻: 7 ページ: 2829～2837
  • DOI: 10.1002/ehf2.12884
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characteristics of Patients with Hereditary Transthyretin Amyloidosis and an Evaluation of the Safety of Tafamidis Meglumine in Japan: An Interim Analysis of an All-case Postmarketing Surveillance (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishii Tomonori、Hirano Yoko、Matsumoto Noriko、Takata Ami、Sekijima Yoshiki、Ueda Mitsuharu、Ando Yukio
  • 雑誌名: Clinical Therapeutics 巻: 42 ページ: 1728～1737.e6
  • DOI: 10.1016/j.clinthera.2020.07.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel dot-blot assay for detection of vascular Notch3 aggregates in patients with CADASIL (2020)
  • 著者名/発表者名: Ma Yihong、Ueda Mitsuharu、Ueda Akihiko、Shinriki Satoru、Nagatoshi Akihito、Isoguchi Aito、Okada Masamitsu、Tasaki Masayoshi、Nomura Toshiya、Inoue Yasuteru、Masuda Teruaki、Misumi Yohei、Yamashita Taro、Matsui Hirotaka、Ando Yukio
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 415 ページ: 116931～116931
  • DOI: 10.1016/j.jns.2020.116931
  • 査読あり
• [雑誌論文] Monitoring of asymptomatic family members at risk of hereditary transthyretin amyloidosis for early intervention with disease-modifying therapies (2020)
  • 著者名/発表者名: Ueda Mitsuharu、Sekijima Yoshiki、Koike Haruki、Yamashita Taro、Yoshinaga Tsuneaki、Ishii Tomonori、Ando Yukio
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 414 ページ: 116813～116813
  • DOI: 10.1016/j.jns.2020.116813
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Trends in Diagnostic Imaging of Cardiac Amyloidosis: Emerging Knowledge and Concepts (2020)
  • 著者名/発表者名: Oda Seitaro、Kidoh Masafumi、Nagayama Yasunori、Takashio Seiji、Usuku Hiroki、Ueda Mitsuharu、Yamashita Taro、Ando Yukio、Tsujita Kenichi、Yamashita Yasuyuki
  • 雑誌名: RadioGraphics 巻: 40 ページ: 961～981
  • DOI: 10.1148/rg.2020190069
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human amyloidosis, still intractable but becoming curable: The essential role of pathological diagnosis in the selection of type‐specific therapeutics (2020)
  • 著者名/発表者名: Naiki Hironobu、Sekijima Yoshiki、Ueda Mitsuharu、Ohashi Kenichi、Hoshii Yoshinobu、Shimoda Masayuki、Ando Yukio
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 70 ページ: 191～198
  • DOI: 10.1111/pin.12902
  • 査読あり
• [雑誌論文] EGF-containing fibulin-like extracellular matrix protein 1 amyloid incidentally found in surgically resected specimens of Colon cancer: a case report emphasising on an unrecognised type (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto Yoshitane、Tasaki Masayoshi、Fujii Hitoshi、Tsujie Masaki、Ueda Mitsuharu
  • 雑誌名: Amyloid 巻: － ページ: 1～2
  • DOI: 10.1080/13506129.2020.1841624
  • 査読あり
• [雑誌論文] Integrated diagnostic approach to wild-type transthyretin cardiac amyloidosis with the use of high-sensitivity cardiac troponin T measurement and 99mTc-pyrophosphate scintigraphy (2020)
  • 著者名/発表者名: Ochi Yuri、Kubo Toru、Nakashima Yasuteru、Baba Yuichi、Hirota Takayoshi、Yamasaki Naohito、Yamashita Taro、Ueda Mitsuharu、Ando Yukio、Kitaoka Hiroaki
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: 75 ページ: 12～19
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2019.05.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] JCS 2020 Guideline on Diagnosis and Treatment of Cardiac Amyloidosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Kitaoka Hiroaki, et al.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 84 ページ: 1610～1671
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-20-0110
  • 査読あり
• [学会発表] Development of amyloid disruptors for ATTR amyloidosis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ueda M, Okada M, Mizuguchi M, Kluve-Beckerman B, Isoguchi A, Misumi Y, Tasaki M, Masuda T, Inoue Y, Nomura T, Obayashi K, Yamashita T, Benson M, Ando Y.
  • 学会等名: XVII International Symposium on Amyloidosis.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 遺伝性ATTRアミロイドーシス治療の現状と展望． (2020)
  • 著者名/発表者名: 植田光晴
  • 学会等名: 第38回日本神経治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Global Open-label Extension: 24-month Data of Patisiran in Patients with hATTR Amyloidosis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ueda M, Adams D, Gonzalez-Duarte A, Mauricio E, Brannagan T, Coelho T, Wixner J, Schmidt H, Berber M, Sweetser M, White M, Wang J.J, Polydefkis M.
  • 学会等名: 第38回日本神経治療学会学術集会
• [図書] 21世紀の疾患：神経関連アミロイドーシス (2020)
  • 著者名/発表者名: 安東 由喜雄 (監修), 植田 光晴 (編集), 山下 太郎 (編集)
  • 総ページ数: 135
  • 出版者: 医学と看護社
  • ISBN: 4909888071