解糖系酵素変異に注目した新しいパーキンソン病病態解明と治療薬開発

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K07506
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 笠井 高士 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (70516062)
• 研究分担者: 山口 政光 京都工芸繊維大学, 応用生物学系, 教授 (00182460) [辞退] ; 中雄 裕美子 (東裕美子) 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教 (00453093) ; 徳田 隆彦 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所・脳機能イメージング研究部, 医長 (80242692) ; 吉田 英樹 京都工芸繊維大学, 応用生物学系, 准教授 (30570600)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: Pgk / パーキンソン病

研究実績の概要

本課題における申請者の目標は『ショウジョウバエモデルを用いてPGKのloss of function変異がドパミン神経機能低下をもたらすこと検証する』こと、『モデルを用いた病態解明と治療薬開発を行うこと』の2点である。研究期間において、PGK1のショウジョウバエにおけるorthologであるPgkに対しPgk knock down系統を2系統において、いずれの系統においてもPgk蛋白発現量の減少をWestern blot法によって確認した。さらにこれらの系統と既に確立されている全身GAL4発現系統(Act5c-GAL4)、複眼特異的GAL4発現系統(GMR-GAL4)、全神経系GAL4発現系統(elav-GAL4)、ドパミン細胞特異的GAL4発現系統(TH-GAL4)を交配させ各細胞特異的Pgk loss of functionモデルを構築した。全身発現系統、複眼特異的発現系統、全神経発現系統、ドパミン細胞特異的発現系統における表現型を確認し、は蛹致死であること、複眼特異発現系において複眼形態の粗造化が生じること、全身発現系において幼虫運動能力の低下が生じること、ドパミン神経特異的発現系において幼虫・成虫の運動能力が低下し、日内活動リズムに変化を生じることを確認した。またPGK KD系統においてドパミン含有量が減少することを確認した。さらにドパミン神経障害が生じる原因として全神経系KD系統の幼虫脳においてROS活性化とATP産生減少が関与していることを明らかにした。
一方で他のパーキンソン病原因遺伝子群、Pakin PINK1 SNCA変異系統との交配実験は研究機関の延長を申請したが達成できなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Risk factors for neuropsychiatric symptoms in patients with Parkinson’s disease during COVID-19 pandemic in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitani-Morii Fukiko、Kasai Takashi、Horiguchi Go、Teramukai Satoshi、Ohmichi Takuma、Shinomoto Makiko、Fujino Yuzo、Mizuno Toshiki
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 ページ: 0245864～0245864
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0245864
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Amyotrophic lateral sclerosis: Correlations between fluid biomarkers of NfL, TDP-43, and tau, and clinical characteristics (2021)
  • 著者名/発表者名: Kojima Yuta、Kasai Takashi、Noto Yu-ichi、Ohmichi Takuma、Tatebe Harutsugu、Kitaoji Takamasa、Tsuji Yukiko、Kitani-Morii Fukiko、Shinomoto Makiko、Allsop David、Teramukai Satoshi、Mizuno Toshiki、Tokuda Takahiko
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 ページ: 0260323～0260323
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0260323
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impaired age-dependent increases in phosphoglycerate kinase activity in red blood cells of Parkinson's disease patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujino Yuzo、Kasai Takashi、Kitani-Morii Fukiko、Ohmichi Takuma、Shinomoto Makiko、Menjo Kanako、Mizuno Toshiki
  • 雑誌名: Parkinsonism & Related Disorders 巻: 91 ページ: 128～134
  • DOI: 10.1016/j.parkreldis.2021.09.016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cerebral spinal fluid biomarker profiles in CNS infection associated with HSV and VZV mimic patterns in Alzheimer’s disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinomoto Makiko、Kasai Takashi、Tatebe Harutsugu、Kitani-Morii Fukiko、Ohmichi Takuma、Fujino Yuzo、Allsop David、Mizuno Toshiki、Tokuda Takahiko
  • 雑誌名: Translational Neurodegeneration 巻: 10 ページ: 2
  • DOI: 10.1186/s40035-020-00227-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著