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2019 年度 実施状況報告書

ヒトiPS細胞由来神経オルガノイドを用いた筋萎縮性側索硬化症の軸索病態の解析

研究課題

研究課題/領域番号 18K07519
研究機関東北大学

研究代表者

鈴木 直輝  東北大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (70451599)

研究分担者 割田 仁  東北大学, 大学病院, 助教 (30400245)
青木 正志  東北大学, 医学系研究科, 教授 (70302148)
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード筋萎縮性側索硬化症 / ALS / iPS細胞 / 運動ニューロン軸索 / 軸索レジリエンス / オミックス解析 / FUS / RNA代謝
研究実績の概要

筋萎縮性側索硬化症(ALS)は運動ニューロンが障害され呼吸筋障害が致死的となる神経難病である。共同研究により開発した広流路マイクロ流体デバイスを用いたヒトiPS細胞由来運動ニューロンの軸索束(神経オルガノイド)作成により軸索のみの高収量回収が可能となり、ALSの軸索特異的・運動ニューロン選択的な細胞障害の機序が明らかにできる。ALSの運動ニューロン脆弱性の分子機構を明らかにすることが目的である。
今年度はEBioMedicine誌に神経オルガノイド培養の軸索部分から抽出したRNAシークエンス解析により見出したFUS変異病態に関連する遺伝子Fos-Bについて報告することができた。FUS変異iPS細胞由来運動ニューロンでは軸索分岐が増加するが、そのような形態異常がFos-Bのノックダウンで改善することを確認した。さらにゼブラフィッシュモデルやヒト剖検脊髄を用いて、Fos-BとALS病態との関連性について明らかにした。神経オルガノイド培養を用いた軸索病態の解析はALSの病態研究アプローチとして有用であることを明らかにした。
さらにこの論文をベースとして、軸索のオミックス解析に関する総説を書き、Frontiers in Neuroscience誌に掲載された。運動ニューロンを含む神経軸索が培養および生体内でどのような制御を受けているかを論じ、ALS病態解析となる知見を俯瞰した。軸索の耐久性(レジリエンス)の基盤となる恒常性維持機構について、FUSやTARDBP変異などALS病態同士を比較しながら今後も検討を重ねていく。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

学術誌に論文を掲載し、総説も公にすることができた。

今後の研究の推進方策

FUS以外のALS原因遺伝子についても同様の手法で解析し、共通点を見出していきたい。

次年度使用額が生じた理由

翌年度の培養物品費用として使用する。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2020 2019 その他

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 7件、 オープンアクセス 5件) 備考 (1件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] AMPK Complex Activation Promotes Sarcolemmal Repair in Dysferlinopathy2020

    • 著者名/発表者名
      Ono Hiroya、Suzuki Naoki、Kanno Shin-ichiro、Kawahara Genri、Izumi Rumiko、Takahashi Toshiaki、Kitajima Yasuo、Osana Shion、Nakamura Naoko、Akiyama Tetsuya、Ikeda Kensuke、Shijo Tomomi、Mitsuzawa Shio、Nagatomi Ryoichi、Araki Nobukazu、Yasui Akira、Warita Hitoshi、Hayashi Yukiko K.、Miyake Katsuya、Aoki Masashi
    • 雑誌名

      Molecular Therapy

      巻: 28 ページ: 1133~1153

    • DOI

      10.1016/j.ymthe.2020.02.006

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Omics Approach to Axonal Dysfunction of Motor Neurons in Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)2020

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Naoki、Akiyama Tetsuya、Warita Hitoshi、Aoki Masashi
    • 雑誌名

      Frontiers in Neuroscience

      巻: 14 ページ: in press

    • DOI

      10.3389/fnins.2020.00194

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Prognosis of amyotrophic lateral sclerosis patients undergoing tracheostomy invasive ventilation therapy in Japan2020

    • 著者名/発表者名
      Hayashi Naoki、Atsuta Naoki、Yokoi Daichi、Nakamura Ryoichi、Nakatochi Masahiro、Katsuno Masahisa、Izumi Yuishin、Kanai Kazuaki、Hattori Nobutaka、Taniguchi Akira、Morita Mitsuya、Kano Osamu、Shibuya Kazumoto、Kuwabara Satoshi、Suzuki Naoki、Aoki Masashi、Aiba Ikuko、Mizoguchi Kouichi、Oda Masaya、Kaji Ryuji、Sobue Gen
    • 雑誌名

      Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry

      巻: 91 ページ: 285~290

    • DOI

      10.1136/jnnp-2019-322213

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 増大特集 ALS2019 家族性ALS2019

    • 著者名/発表者名
      鈴木 直輝、西山 亜由美、加藤 昌昭、割田 仁、青木 正志
    • 雑誌名

      BRAIN and NERVE

      巻: 71 ページ: 1169~1181

    • DOI

      10.11477/mf.1416201427

  • [雑誌論文] Pathogenic mutations in the ALS gene CCNF cause cytoplasmic mislocalization of Cyclin F and elevated VCP ATPase activity2019

    • 著者名/発表者名
      Yu Yujiao、Nakagawa Tadashi、Morohoshi Akane、Nakagawa Makiko、Ishida Noriko、Suzuki Naoki、Aoki Masashi、Nakayama Keiko
    • 雑誌名

      Human Molecular Genetics

      巻: 28 ページ: 3486~3497

    • DOI

      10.1093/hmg/ddz119

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Aberrant axon branching via Fos-B dysregulation in FUS-ALS motor neurons2019

    • 著者名/発表者名
      Akiyama Tetsuya、Suzuki Naoki、Ishikawa Mitsuru、Fujimori Koki、Sone Takefumi、Kawada Jiro、Funayama Ryo、Fujishima Fumiyoshi、Mitsuzawa Shio、...Okano Hideyuki、Aoki Masashi
    • 雑誌名

      EBioMedicine

      巻: 45 ページ: 362~378

    • DOI

      10.1016/j.ebiom.2019.06.013

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] p.N345K mutation in TARDBP in a patient with familial amyotrophic lateral sclerosis: An autopsy case2019

    • 著者名/発表者名
      Takeda Takahiro、Iijima Mutsumi、Shimizu Yuko、Yoshizawa Hiroshi、Miyashiro Mayu、Onizuka Hiromi、Yamamoto Tomoko、Nishiyama Ayumi、Suzuki Naoki、Aoki Masashi、Shibata Noriyuki、Kitagawa Kazuo
    • 雑誌名

      Neuropathology

      巻: 39 ページ: 286~293

    • DOI

      10.1111/neup.12559

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Interstitial pneumonia and other adverse events in riluzole-administered amyotrophic lateral sclerosis patients: a retrospective observational study2019

    • 著者名/発表者名
      Inoue-Shibui Aya、Kato Masaaki、Suzuki Naoki、Kobayashi Junpei、Takai Yoshiki、Izumi Rumiko、Kawauchi Yuuko、Kuroda Hiroshi、Warita Hitoshi、Aoki Masashi
    • 雑誌名

      BMC Neurology

      巻: 19 ページ: N.A.

    • DOI

      10.1186/s12883-019-1299-1

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [備考] 東北大学神経内科

    • URL

      http://www.neurol.med.tohoku.ac.jp/

  • [産業財産権] 神経軸索分岐異常の改善剤2019

    • 発明者名
      国立大学法人東北大学等
    • 権利者名
      国立大学法人東北大学等
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      特願2019- 60876

URL: 

公開日: 2021-01-27  

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