2020 年度研究成果報告書

遺伝性脳小血管病変異TREX1の細胞内局在異常による毒性機能獲得メカニズムの解明

研究課題

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研究課題/領域番号	18K07522
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
審査区分	小区分52020:神経内科学関連
研究機関	新潟大学
研究代表者	加藤泰介新潟大学, 脳研究所, 特任准教授 (30598496)
研究期間 (年度)	2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード	TREX1 / RVCL / DNA損傷毒性 / 二本鎖DNA切断 / 細胞老化 / SASP
研究成果の概要	我々は二本鎖DNA損傷 (DSB) fociの定量解析から、RVCLに関連するTREX1変異タンパク質がDSBを誘導することを突き止め、この毒性はTREX1のエキソヌクレアーゼ活性と核内局在性に依存することを明らかとした。さらに、このDNA毒性は他の自己免疫性疾患に関連するTREX1変異体では誘導されないことから、RVCL変異特有の毒性であることを突き止めた。このRVCL変異TREX1をヒト正常線維芽細胞に持続的に発現することにより、細胞老化が誘導されることを明らかにした。さらに、RVCL変異TREX1発現誘導老化細胞には細胞老化関連分泌形質(SASP）が同時に誘導されることを突き止めた。
自由記述の分野	分子神経生物学
研究成果の学術的意義や社会的意義	TREX1遺伝子変異で発症する疾患のうち、RVCLに関わる変異のTREX1へ与える作用が不明であった。本研究結果は、これまで不明とされてきたRVCL関連変異TREX1の、RVCL発症に関わる分子機構に対し、RVCL変異特異的なDNA損傷毒性という機能獲得を発見し、初めて本症の分子メカニズム解明の突破口を開いた。 RVCLは、中年期に発症し、死に至る非常に重篤な疾患である。本研究結果は、この重篤な遺伝性疾患の治療法の開発に向けた、画期的な一歩となる可能性が高い。