| 研究課題/領域番号 |
18K07528
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| 研究機関 | 愛媛大学 |
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研究代表者 |
越智 博文 愛媛大学, 医学系研究科, 准教授 (20325442)
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| 研究分担者 |
藤井 ちひろ 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教 (00516065)
岡田 洋一郎 関西医科大学, 医学部, 研究医員 (10808356)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 多発性硬化症 / Toll様受容体4 / 制御性B細胞 / IL10 / リポ多糖 / リポ多糖結合蛋白質 / HMGB1 |
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| 研究実績の概要 |
我々は、リポ多糖（LPS）によるToll様受容体4（TLR4）刺激によってIL10産生制御性B細胞が誘導されることを新たに見出し、再発期多発性硬化症（MS）ではIL10産生制御性B細胞が増加し、寛解誘導とその維持に関与する可能性を報告した。本研究の主要な目的は、IL10産生制御性B細胞を誘導するTLR4の内在性リガンドを見出すとともに、IL10産生制御性B細胞の機能制御を介したMSの新規免疫細胞療法を開発することである。本研究において、①再発期MSでは脳脊髄液中のLPS濃度が寛解期MSに比較して低下していること、同様に、②脳脊髄液中のLPS-binding protein（LBP）濃度も再発期MSで低く、③MS脳脊髄液ではLPS濃度とLBP濃度は正の相関関係にあることを見出した。さらに、内在性TLR4リガンドのうち、④high mobility group box-1 protein（HMGB1）がLPSと同様にIL10産生制御性B細胞を誘導すること、⑤対照変性疾患患者に比較してMS脳脊髄液中では HMGB1濃度が高いことを見出した。本研究から、LPSがLBPと結合してTLR4を刺激することでIL10産生制御性B細胞が誘導され、再発期MSでは消費性に脳脊髄液中のLPSやLBPの濃度が低下している可能性が示唆された。それに対してHMGB1は、本分子を中和することでMSの動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎の軽症化が生じることから、炎症や組織障害に伴い細胞外に放出されたHMGB1は、TLR4を介して制御性B細胞を誘導するよりむしろ、TLR2や終末糖化産物受容体（RAGE）を介して炎症を増幅することで疾患促進的に作用する可能性が考えられる。
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