アリルの片親起源効果を考慮した多発性硬化症リスク遺伝子の新規同定と寄与機構の解明

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K07529
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 磯部 紀子 九州大学, 医学研究院, 准教授 (60452752)
• 研究分担者: 松下 拓也 九州大学, 大学病院, 講師 (00533001) ; 吉良 潤一 九州大学, 医学研究院, 教授 (40183305)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 多発性硬化症 / 片親起源効果

研究実績の概要

多因子疾患である多発性硬化症（MS）ではゲノムワイド関連解析（GWAS）により200以上のリスク遺伝子領域が同定されたものの、未だ遺伝的要因の大部分は説明できていない（missing heritability）。申請者は、このmissing heritabilityを説明するものとして、由来する親の性別によりMS発症への遺伝子の寄与度が異なる「片親起源効果（parent-of-origin effect）」が病態に重要であると仮説を立てた。
まず、両親および発端者の3名（trio）からなる欧米白人931家系の全ゲノムSNPデータとハプロタイプ情報を用いた最新の多項式モデルによる関連解析で、各SNPのアリルが父（または母）から発端者へ遺伝する頻度が偶然に比べて有意に多いか検定し、アリルが由来する親によるアリルのMS発症への寄与度の違いを検討した。
昨年度はPREMIM/EMIMソフトウェアを用い、非主要組織適合遺伝子複合体領域に存在する200個のMSリスク関連SNPについて、片親起源効果を解析したが、今回は過去のGWASデータを用い、全ゲノム上でMS患者に対し片親起源効果を有する遺伝子領域を探索した。結果、母親起源、父親起源効果とも主要組織適合遺伝子複合体領域でのみゲノムワイド有意性を有した。片親起源効果が示唆された領域（p < 10^-6）では、母親由来片親起源効果では、既知のMリスクS関連領域であるEVI5の他、SCN1A、PR11-3L10.3、父親由来片親起源効果ではPRDM9、CSMD1、FRMD6が挙げられた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

昨年度に引き続き、新規MSリスク関連領域候補の同定を進めることができた。父親由来片親起源効果を介したMSリスク関連遺伝子領域の候補の一つであるPRDM9は、ヒストン修飾に影響を与えることが知られており、エピジェネティックな機構を介したMSリスクへの寄与が示唆された。

今後の研究の推進方策

新規に同定したMSリスク関連領域の候補遺伝子について、生物学的寄与機構を含めた考察を進めていく方針である。

次年度使用額が生じた理由

ほぼ予定した金額は使用したが、残金が生じたため、次年度に繰り越すこととなった。

研究成果

• [国際共同研究] University of California San Francisco(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of California San Francisco
• [雑誌論文] Contribution of cortical lesions to cognitive impairment in Japanese patients with multiple sclerosis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shinoda K, Matsushita T, Nakamura Y, Masaki K, Sakai S, Nomiyama H, Togao O, Hiwatashi A, Niino M, Isobe N, Kira J.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 ページ: 5228
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Risk HLA-DRB1 alleles differentially influence brain and lesion volumes in Japanese patients with multiple sclerosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukumoto S, Nakamura Y, Watanabe M, Isobe N, Matsushita T, Sakoda A, Hiwatashi A, Shinoda K, Yamasaki R, Tsujino A, Kira J.
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 413 ページ: 116768～116768
  • DOI: 10.1016/j.jns.2020.116768
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unique HLA haplotype associations in IgG4 anti-neurofascin 155 antibody-positive chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Ogata H, Isobe N, Zhang X, Yamasaki R, Fujii T, Machida A, Morimoto N, Kaida K, Masuda T, Ando Y, Kuwahara M, Kusunoki S, Nakamura Y, Matsushita T, Kira J.
  • 雑誌名: Journal of Neuroimmunology 巻: 339 ページ: 577139～577139
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2019.577139
  • 査読あり
• [雑誌論文] Central nervous system-specific antinuclear antibodies in patients with multiple sclerosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujii T, Yamasaki R, Miyachi Y, Nagata S, Maimaitijiang G, Nakamura Y, Shinoda K, Matsushita T, Isobe N, Kira J.
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 409 ページ: 116619～116619
  • DOI: 10.1016/j.jns.2019.116619
  • 査読あり
• [雑誌論文] Environmental risk factors for multiple sclerosis in Japanese people (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakoda A, Matsushita T, Nakamura Y, Watanabe M, Shinoda K, Masaki K, Isobe N, Yamasaki R, Kira J.
  • 雑誌名: Multiple Sclerosis and Related Disorders 巻: 38 ページ: 101872～101872
  • DOI: 10.1016/j.msard.2019.101872
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oligodendroglial connexin 47 regulates neuroinflammation upon autoimmune demyelination in a novel mouse model of multiple sclerosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Zhao Y, Yamasaki R, Yamaguchi H, Nagata S, Une H, Cui Y, Masaki K, Nakamuta Y, Iinuma K, Watanabe M, Matsushita T, Isobe N, Kira J.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 117 ページ: 2160～2169
  • DOI: 10.1073/pnas.1901294117
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spinal cord involvement by atrophy and associations with disability are different between multiple sclerosis and neuromyelitis optica spectrum disorder (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Liu Z, Fukumoto S, Shinoda K, Sakoda A, Matsushita T, Hayashida S, Isobe N, Watanabe M, Hiwatashi A, Yamasaki R, Kira J.
  • 雑誌名: European Journal of Neurology 巻: 27 ページ: 92～99
  • DOI: 10.1111/ene.14038
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intrathecal cytokine profile in neuropathy with anti‐neurofascin 155 antibody (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogata H, Zhang X, Yamasaki R, Fujii T, Machida A, Morimoto N, Kaida K, Masuda T, Ando Y, Kuwahara M, Kusunoki S, Nakamura Y, Matsushita T, Isobe N, Kira J.
  • 雑誌名: Annals of Clinical and Translational Neurology 巻: 6 ページ: 2304～2316
  • DOI: 10.1002/acn3.50931
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multiple sclerosis genomic map implicates peripheral immune cells and microglia in susceptibility (2019)
  • 著者名/発表者名: International Multiple Sclerosis Genetics Consortium.
  • 雑誌名: Science 巻: 365 ページ: 6460
  • DOI: 10.1126/science.aav7188
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Serum GFAP and neurofilament light as biomarkers of disease activity and disability in NMOSD (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Nakamura Y, Michalak Z, Isobe N, Barro C, Leppert D, Matsushita T, Hayashi F, Yamasaki R, Kuhle J, Kira J.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 93 ページ: e1299～e1311
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000008160
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Long-term use of interferon-β in multiple sclerosis increases Vδ1(-)Vδ2(-)Vγ9(-) γδ T cells that are associated with a better outcome (2019)
  • 著者名/発表者名: Maimaitijiang G, Watanabe M, Shinoda K, Isobe N, Nakamura Y, Masaki K, Matsushita T, Yoshikai Y, Kira J.
  • 雑誌名: Journal of Neuroinflammation 巻: 16 ページ: 179
  • DOI: 10.1186/s12974-019-1574-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] The genetic diversity of multiple sclerosis risk among Hispanic and African American populations living in the United States (2019)
  • 著者名/発表者名: Beecham AH, Amezcua L, Chinea A, Manrique CP, Rubi C, Isobe N, Lund BT, Santaniello A, Beecham GW, Burchard EG, Comabella M, Patsopoulos N, Fitzgerald K, Calabresi PA, De Jager P, Conti DV, Delgado SR, Oksenberg J, McCauley JL.
  • 雑誌名: Multiple Sclerosis Journal 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1177/1352458519863764
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Sex-specific Tau methylation patterns and synaptic transcriptional alterations are associated with neural vulnerability during chronic neuroinflammation (2019)
  • 著者名/発表者名: Didonna A, Canto E, Shams H, Isobe N, Zhao C, Caillier S, Condello C, Yamate-Morgan H, Tiwari-Woodruff SK, Mofrad MRK, Hauser SL, Oksenberg JR.
  • 雑誌名: Journal of Autoimmunity 巻: 101 ページ: 56～69
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2019.04.003
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Discriminative clinical and neuroimaging features of motor-predominant hereditary diffuse leukoencephalopathy with axonal spheroids and primary progressive multiple sclerosis: A preliminary cross-sectional study (2019)
  • 著者名/発表者名: Saitoh B, Yamasaki R, Hiwatashi A, Matsushita T, Hayashi S, Mitsunaga Y, Maeda Y, Isobe N, Yoshida K, Ikeda S, Kira J.
  • 雑誌名: Multiple Sclerosis and Related Disorders 巻: 31 ページ: 22～31
  • DOI: 10.1016/j.msard.2019.03.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] A systems biology approach uncovers cell-specific gene regulatory effects of genetic associations in multiple sclerosis (2019)
  • 著者名/発表者名: International Multiple Sclerosis Genetics Consortium.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 ページ: 2236
  • DOI: 10.1038/s41467-019-09773-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cerebrospinal fluid cytokine/chemokine/growth factor profiles in idiopathic hypertrophic pachymeningitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Zhang X, Fujii T, Ogata H, Yamasaki R, Masaki K, Cui Y, Matsushita T, Isobe N, Kira J.
  • 雑誌名: Journal of Neuroimmunology 巻: 330 ページ: 38～43
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2019.01.010
• [学会発表] Increase of Mycobacterium avium subsp. Paratuberculosis (MAP) antibody in multiple sclerosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Isobe N, Hayashi F, Cossu D, Yokoyama K, Maimatijiang G, Nakamura Y, Matsushita T, Kira JI.
  • 学会等名: 60th Annual Meeting of The Japanese Society of Neurology
• [学会発表] Disease-characteristic TCRs recognize CMV in Japanese MS with HLA-DRB1*04:05; a novel approach with GLIPH. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayashi F, Isobe N, Glanville J, Matsushita T, Kira J.
  • 学会等名: 60th Annual Meeting of The Japanese Society of Neurology
• [学会発表] Progressive multifocal leukoencephalopathy in the era of disease-modifying therapies. Genetic backgrounds of Japanese MS and JC virus antibody. (2019)
  • 著者名/発表者名: Isobe N.
  • 学会等名: 60th Annual Meeting of The Japanese Society of Neurology
• [学会発表] T cell receptor repertoire in a monozygotic triplet discordant for multiple Sclerosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Isobe N, Hayashi F, Matsushita T, Okamoto K, Kira JI.
  • 学会等名: 35th Congress of The European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS)
  • 国際学会
• [学会発表] HLA-DRB1*04:05陽性MS患者におけるサイトメガロウイルス（CMV）関連T細胞受容体の同定． (2019)
  • 著者名/発表者名: 林史恵、磯部紀子、Jacob Glanville、松下拓也、吉良潤一．
  • 学会等名: 第31回日本神経免疫学会学術集会
• [学会発表] 表現型不一致の一卵性品胎における多発性硬化症関連Ｔ細胞受容体レパトア解析． (2019)
  • 著者名/発表者名: 磯部紀子、林史恵、渡邉充、松下拓也、岡本幸市、吉良潤一．
  • 学会等名: 第31回日本神経免疫学会学術集会
• [学会発表] Genetic approach for disease heterogeneity of multiple sclerosis: for the era of precision medicine. Perspectives on Personalized Medicine for Multiple Sclerosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Isobe N.
  • 学会等名: 12th Congress of the Pan-Asian Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (PACTRIMS)
  • 国際学会
• [学会発表] Increase of EBV lytic infection in Japanese patients with multple sclerosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Isobe N, Dilek HF, Sakoda A, Hayashi F, Watanabe M, Matsushita T, Kira JI.
  • 学会等名: The 12th Congress of the PACTRIMS
  • 国際学会