| 研究実績の概要 |
ALS/FTDは進行性に上位, 下位の運動ニューロンが障害を受け，数年のうちに呼吸不全に陥る難治性の神経変性疾患である. これまで同定されたALS/FTDを引き起こす原因遺伝子6つTDP-43, FUS, TAF15, ESWR1, hnRNPA1, hnRNPA2は，生化学的，細胞生物学的に共通性が見られる. すなわち1) RNA recognizing motif (RRM) を持つRNA結合蛋白である. 2) prion-like domain (PrLD) を持ち凝集性が高い. このPrLDはアミノ酸配列において2つの特徴がありglycine/serine-tyrosine glycine/serine (G/S-Y-G/S)の繰り返し配列があり，さらにglutamine (Q)に富む. 3) ストレス顆粒の構成分子である. 4) 患者死後脳で細胞質への局在異常を起こし封入体を形成する. これらの特徴は，ALS/FTDの分子病態を理解するにあたり極めて重要と考えられる. 従来は，それぞれの遺伝子に複数あるALS変異を導入したcDNAを用いて研究されてきたが，その毒性は一定せず，再現性が乏しくは非効率的であり，新たな実験資材が求められていた. 本研究では、上記4つの特徴を持つアミノ酸配列を人工的に設計し、そのcDNAをマウスに導入することにより、人工ALS/FTDモデルを作成、その分子機構を解析する.
我々は、すでに、このALS病態誘導人工遺伝子を培養細胞に導入することによって、細胞質に封入体形成、ストレス顆粒への移行、細胞毒性、凝集を備えておりALS関連分子の生化学的、細胞学的特性を再現できたと考えている.
ALS における重要な特徴とし，多くのALS関連遺伝子がユビキタス発現を示すのに，運動ニューロンに選択的変性がみられることにある. 本研究では、本ALS病態誘導人工遺伝子による運動ニューロンにおける選択的障害を解析するため遺伝子改変マウス樹立をめざす.
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