ALS病態誘導人工遺伝子によるALSモデルの確立と病態解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K07534
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 伊東 大介 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (80286450)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 筋萎縮性側索硬化症 / 前頭側頭型認知症 / 遺伝子改変マウス / TDP-43 / FUS

研究実績の概要

ALSは進行性に上位, 下位の運動ニューロンが障害を受け，数年のうちに呼吸不全に陥る難治性の神経変性疾患である. これまで同定されたALSを引き起こす原因遺伝子は，生化学的，細胞生物学的に共通性が見られる. すなわち1) RNA recognizing motif を持つRNA結合蛋白である. 2) prion-like domainを持ち凝集性が高い. 3) ストレス顆粒の構成分子である. 4)細胞質への局在異常を起こし封入体を形成する. 従来は，それぞれの遺伝子にALS変異を導入したcDNAを用いて研究されてきたが，その毒性は一定せず，再現性が乏しくは非効率的であり，新たな実験資材が求められていた. 本研究では、上記4つの特徴を持つアミノ酸配列を人工的に設計し、そのcDNAをマウスのROSA26遺伝子座へ導入することにより、人工ALSモデルマウスを作成、その分子機構を解析することを目的としている.
本研究期間内にALS病態誘導人工遺伝子ノックインマウスラインは獲得できた。現在、計画繁殖を行っている. 本研究により、ALS病態誘導人工遺伝子が神経変性のトリガーとなることをin vivoで証明するとともに、新規治療戦略の確立、薬剤の評価への利用が期待できる.
一方、すでに我々が確立しているALSモデルマウス（△NLS-FUS tg）の解析も進めた。本マウスより、前頭葉、海馬、脊髄のRNA seq.を行い変動する遺伝子を網羅的に解析した.　本マウスでは多岐にわたるスプライシングの変化が初期より認められるとともに、シナプス可塑性に必要なSemaphorin 3Gが本マウスで発現亢進していることを見出した.　Semaphorin 3Gはバイオマーカーへの応用や治療ターゲットにつながることが期待される.

研究成果

• [雑誌論文] Alpha‐synuclein dynamics in induced pluripotent stem cell‐derived dopaminergic neurons from a Parkinson’s disease patient ( PARK4 ) with SNCA triplication (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukusumi Hayato、Togo Kazuyuki、Sumida Miho、Nakamori Masayuki、Obika Satoshi、Baba Kousuke、Shofuda Tomoko、Ito Daisuke、Okano Hideyuki、Mochizuki Hideki、Kanemura Yonehiro
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 11 ページ: 354～366
  • DOI: 10.1002/2211-5463.13060
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A diagnostic strategy for Parkinsonian syndromes using quantitative indices of DAT SPECT and MIBG scintigraphy: an investigation using the classification and regression tree analysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwabuchi Yu、Kameyama Masashi、Matsusaka Yohji、Narimatsu Hidetoshi、Hashimoto Masahiro、Seki Morinobu、Ito Daisuke、Tabuchi Hajime、Yamada Yoshitake、Jinzaki Masahiro
  • 雑誌名: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 巻: 2021 ページ: -
  • DOI: 10.1007/s00259-020-05168-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Extensive splicing changes in an ALS/FTD transgenic mouse model overexpressing cytoplasmic fused in sarcoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Ito Daisuke、Taguchi Ryota、Deguchi Maki、Ogasawara Hideaki、Inoue Eiji
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-020-61676-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The utility of simple questions to evaluate cognitive impairment (2020)
  • 著者名/発表者名: Date Yugaku、Sugiyama Daisuke、Tabuchi Hajime、Saito Naho、Konishi Mika、Eguchi Yoko、Momota Yuki、Yoshizaki Takahito、Mashima Kyoko、Mimura Masaru、Nakahara Jin、Ito Daisuke
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 ページ: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0233225
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Disclosure of Amyloid Status for Risk of Alzheimer Disease to Cognitively Normal Research Participants With Subjective Cognitive Decline: A Longitudinal Study (2020)
  • 著者名/発表者名: Wake Taisei、Tabuchi Hajime、Funaki Kei、Ito Daisuke、Yamagata Bun、Yoshizaki Takahito、Nakahara Tadaki、Jinzaki Masahiro、Yoshimasu Haruo、Tanahashi Iori、Shimazaki Hiroumi、Mimura Masaru
  • 雑誌名: American Journal of Alzheimer's Disease & Other Dementias? 巻: 35 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1177/1533317520904551
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Dementia screening using simple questions and symptoms-News, Consciousness, and Pleasure simple screening questionnaires for dementia (Neucop-Q). (2021)
  • 著者名/発表者名: Date Y, Sugiyama D, Tabuchi H, Saito N, Konishi M, Eguchi Y, Momota Y, Yoshizaki T, Mashima K, Mimura M, Nakahara J, Ito D
  • 学会等名: The 15th International Conference on Alzheimer's and Parkinson's Diseases and Related Neurological Disorders
  • 国際学会
• [学会発表] Phase 1/2a, Double-blind, Placebo-controlled Study of Ropinirole Hydrochloride Remedy for ALS (ROPALS trial) Based On The iPSC Drug Repositioning. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi S, Morimoto S, Okada K, Date Y, Ito D, Nakahara J, Okano H.
  • 学会等名: American Academy of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] iPS細胞創薬に基づいた筋萎縮性側索硬化症（ALS）治療薬候補ロピニロールの第1/2a相試験 (2020)
  • 著者名/発表者名: 伊東大介, 森本悟, 髙橋愼一 , 伊達悠岳, 岡田健佑, 岡野栄之 , 中原仁
  • 学会等名: 第61回日本神経学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Evaluation of the novel tau tracer, [18F] PI-2620, for the assessment of Alzheimer’s disease (AD) and non-AD tauopathies including pathological correlation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tezuka T, Takahata K, Tabuchi H, Ueda R, Miura E, Okita H, Takao M, Mashima K, Kubota M, Seki M, Yoshizaki T, Nakahara T, Yamamoto Y, Sano Y, Momota Y, Shiraiwa M, Suzuki N, Shibata M, Jinzaki M, Mimura M, Nakahara J, Ito D
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] The utility of simple questions to evaluate cognitive impairment (2020)
  • 著者名/発表者名: 伊達 悠岳, 杉山 大典, 田渕 肇, 齊藤 菜穂, 小西 海香, 江口 洋子, 百田 友紀, 吉崎 崇仁, 馬島 恭子, 三村 將, 中原 仁, 伊東 大介
  • 学会等名: 第39回日本認知症学会