筋萎縮性側索硬化症の分子病態研究

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K07537
• 研究機関: 東京医科大学
• 研究代表者: 相澤 仁志 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (10292103)
• 研究分担者: 郭 伸 東京医科大学, 医学部, 特任教授 (40160981)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 孤発性筋萎縮性側索硬化症 / ADAR2 / TDP-43 / Pin1

研究実績の概要

孤発性筋萎縮性側索症ではRNA編集酵素であるadenosine deaminase acting on RNA2(ADAR2)の酵素活性が疾患特異的、運動ニューロン特異的に低下し、ADAR2のconditional knockout (AR2) miceでも筋萎縮性側索硬化症と同様の臨床症状と病理変化をきたすことから、孤発性筋萎縮性側索硬化症の病態にADAR2活性の低下が関与していると考えられている。

今年度、核内のADAR2活性を制御するnuclear isomerase Pin1の発現が正常脊髄運動ニューロンでは極めて少ないのに対して、一部の孤発性筋萎縮性側索硬化症の脊髄ニューロンでは発現が亢進している事を明らかにした。その意義としてはADAR2活性低下を補完するfeedbackシステムが想定される。変性が進んだ小径の運動ニューロンでは逆にPin1発現が低下しており、Pin1を作ることができない進行した状態と推測された。
さらに、Pin1の発現が亢進している運動ニューロンでは、孤発性筋萎縮性側索硬化症の特異的病理変化であるTDP-43病理を伴っていることを明らかにした。現在、この研究結果の論文を作成中である。
以上の結果から、Pin1はADAR2の維持に補完的に作用し、筋萎縮性側索硬化症の病態に深く関わっていることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

筋萎縮性側索硬化症のモデルマウスの確率が遅延していたためやや遅れていたが、その後、研究の遅延は徐々に解消されている。

今後の研究の推進方策

孤発性筋萎縮性側索硬化症で確認されたPin 1の発現異常がモデルマウス脊髄運動ニューロンで再現されるかの確認を行う。また、モデルマウスでもTDP-43病理を伴うことから、Pin 1とTDP-43病理変化が孤発性筋萎縮性側索硬化症で見られた変化との異動を検討する。

次年度使用額が生じた理由

研究遅延のため、次年度使用額が生じた。2021年度は発現解析等の費用に使用する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] The identified clinical features of Parkinson's disease in homo-, heterozygous and digenic variants of PINK1. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hayashida A, Li Y, Yoshino H, Daida K, Ikeda A, Ogaki K, Fuse A, Mori A, Takanashi M, Nakahara T, Yoritaka A, Tomizawa Y, Furukawa Y, Kanai K, Nakayama Y, Ito H, Ogino M, Hattori Y, Hattori T,Ichinose Y, Takiyama Y, Saito T, Kimura T, Aizawa H, et al.
  • 雑誌名: Neurobiology in Aging 巻: 146 ページ: e1-e13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of the catechol-O-methyltransferase Val158Met polymorphism on the pharmacokinetics of l-dopa and its metabolite 3-O-methyldopa in combination with entacapone (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Joe、Omura Tomohiro、Kasamo Sachiko、Yamamoto Shota、Kawata Masayoshi、Yonezawa Atsushi、Taruno Yosuke、Endo Hisako、Aizawa Hitoshi、Sawamoto Nobukatsu、Matsubara Kazuo、Takahashi Ryosuke、Tasaki Yoshikazu
  • 雑誌名: Journal of Neural Transmission 巻: 128 ページ: 27～36
  • DOI: 10.1007/s00702-020-02267-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of non-invasive gait recording under free-living conditions in patients with Parkinson's disease: relationship with global cognitive function and motor abnormalities. (2020)
  • 著者名/発表者名: Terashi H, Taguchi T, Ueta Y, Okubo Y, Mitoma H, Aizawa H.
  • 雑誌名: BMC Neurol 巻: 20 ページ: 161
  • DOI: 10.1186/s12883-020-01729-w.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Assessment and Rating of Motor Cerebellar Ataxias With the Kinect v2 Depth Sensor: Extending Our Appraisal (2020)
  • 著者名/発表者名: Honda Takeru、Mitoma Hiroshi、Yoshida Hirotaka、Bando Kyota、Terashi Hiroo、Taguchi Takeshi、Miyata Yohane、Kumada Satoko、Hanakawa Takashi、Aizawa Hitoshi、Yano Shiro、Kondo Toshiyuki、Mizusawa Hidehiro、Manto Mario、Kakei Shinji
  • 雑誌名: Frontiers in Neurology 巻: 11 ページ: 1-14
  • DOI: 10.3389/fneur.2020.00179
  • 査読あり
• [学会発表] A Phase II Clinical Trial of Perampanel for Sporadic Amyotrophic Lateral Sclerosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Aizawa H, Kato H, Oba K, Kawahara T, Okubo Y, Saito T, Naito M, Urushitani M, Tamaoka A, Nakamagoe K, Ishii K, Kanda T, Katsuno M, Atsuta N, Maeda Y, Nagai M, Nishiyama K, Ishiura H, MD, Toda T, et al.
  • 学会等名: 31th International symposium on ALS/MND
  • 国際学会
• [学会発表] PERAMPANEL FOR SPORADIC AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS (2020)
  • 著者名/発表者名: Aizawa H, Kato H, Oba K, Kawahara T, Okubo Y, Saito T, Naito M, Urushitani M, Tamaoka A, Nakamagoe K, Ishii K, Kanda T, Katsuno M, Atsuta N, Maeda Y, Nagai M, Nishiyama K, Ishiura H, MD, Toda T, et al.
  • 学会等名: 2020 Annual Meeting of Neurology
  • 国際学会