モデル動物と患者検体の比較解析によるHAMの病因・病態解明と新規治療法の開発

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K07541
• 研究機関: 川崎医科大学
• 研究代表者: 齊藤 峰輝 川崎医科大学, 医学部, 教授 (40398285)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: HTLV-1 / 動物モデル / T細胞受容体 / 自己抗原特異的T細胞

研究実績の概要

ヒトT細胞白血病ウイルス1型（Human T-cell leukemia virus type 1：HTLV-1）関連脊髄症（HTLV-1 associated myelopathy：HAM）は、HTLV-1感染者の一部に発症する臓器特異的自己免疫疾患類似の病態を示す慢性炎症性疾患であるが、末梢血中に多種の自己抗体が高頻度に検出され、自己免疫疾患を含む他の炎症性疾患の合併例も多いため、HTLV-1感染CD4陽性Tリンパ球の機能的変化が宿主免疫系の異常をきたし、発症の原因となる可能性が指摘されている。本研究では、先行研究で作製したHAM類似の下肢対麻痺を自然発症する、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（myelin oligodendrocyte glycoprotein：MOG）特異的CD4陽性T細胞にHTLV-1の転写制御因子TaxまたはHBZを発現するトランスジェニックマウス（HAMマウス）と患者検体を材料に、「HAMはHTLV-1の転写制御因子が自己抗原特異的T細胞の免疫寛容を破綻させ、慢性炎症を惹起することで発症する」という仮説の検証を試みた。その結果、① HAMの発症と病態への関与が報告されているCXCL10がHAMマウス血清中でも高値である ② HAM患者とHAMマウスの双方において、Th1様のT細胞機能異常が病態形成に重要である ③ HBZの標的non-coding RNAであるALKBH3-AS1の発現が、HTLV-1によって引き起こされる成人T細胞白血病（Adult T-cell Leukemia：ATL）患者検体において抑制されている ④ HAM患者血清中に疾患特異的自己抗体が存在する―ことを示唆する所見を明らかにした。これらの因子はHTLV-1関連疾患の病態を反映する新規バイオマーカーまたは治療標的となる可能性があり、さらなる解析を進めている。

研究成果

• [雑誌論文] Genome wide association study of HTLV-1?associated myelopathy/tropical spastic paraparesis in the Japanese population (2021)
  • 著者名/発表者名: Penova M, Kawaguchi S, Yasunaga JI, Kawaguchi T, Sato T, Takahashi M, Shimizu M, Saito M, Tsukasaki K, Nakagawa M, Takenouchi N, Hara H, Matsuura E, Nozuma S, Takashima H, Izumo S, Watanabe T, Uchimaru K, Iwanaga M, Utsunomiya A, Tabara Y, Paul R, Yamano Y, Matsuoka M, Matsuda F.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 118 ページ: －
  • DOI: 10.1073/pnas.2004199118
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of ABL1 tyrosine kinase reduces HTLV-1 proviral loads in peripheral blood mononuclear cells from patients with HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (2020)
  • 著者名/発表者名: Kodama D, Tanaka M, Matsuzaki T, Izumo K, Nakano N, Matsuura E, Saito M, Nagai M, Horiuchi M, Utsunomiya A, Takashima H, Kubota R, Izumo S.
  • 雑誌名: PLOS Neglected Tropical Diseases 巻: 14 ページ: －
  • DOI: 10.1371/journal.pntd.0008361
  • 査読あり / オープンアクセス
• [備考] 川崎医科大学微生物学教室ホームページ
  • URL: http://www.kawasaki-m.ac.jp/microbiology/index.html