Glyoxalase1遺伝子多型に基づく統合失調症の病態解明と新規治療薬の創出

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K07551
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 原島 愛 金沢大学, 医学系, 助教 (50705522)
• 研究分担者: 棟居 聖一 金沢大学, 医学系, 助教 (10399040)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 転写調節

研究実績の概要

近年、毒性の強いメチルグリオキサールの解毒酵素であるGlyoxalase1と統合失調症の関連が報告された。研究代表者らのこれまでの検討でGlyoxalase1のプロモーター領域内のホモポリマー配列に少なくとも8種類の新規遺伝子多型を見出した。ホモポリマー遺伝子多型による転写調節の違いを解析した結果、他のホモポリマー遺伝子多型に比べて著しく高い転写活性を持つホモポリマー遺伝子多型を見出した。
そこで研究代表者らは、このGlyoxalase1ホモポリマー当該遺伝子多型と統合失調症の発症・進展の関連について検討を行った。統合失調症患者80検体、健常者50検体を用いてホモポリマー当該遺伝子多型解析を行った結果、統合失調症患者の検体から遺伝子変異を見出した。これまで研究代表者らは、1型糖尿病患者（75症例）の検体を用いたホモポリマー当該遺伝子多型の解析を行ってきたが、このような遺伝子変異は見出していない。さらに、この遺伝子変異はGlyoxalase1の転写活性に影響を及ぼすこともこれまでの解析より明らかである。この遺伝子変異は統合失調症特異的なものと考えられ、この遺伝子変異に着目し解析を行うことで、これまでにない新たな視点から統合失調症の病態形成メカニズムを明らかにできると考える。
今後は、このホモポリマー当該遺伝子多型の遺伝子変異と統合失調症の進展・重症度についての検討を行う予定である。また、原子間力顕微鏡（AFM）を用いてクロマチン構造変換とGlyoxalase1転写発現調節機構の可視化についての検討を行う予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

統合失調症患者検体を用いてホモポリマー当該遺伝子多型解析を行った結果、ホモポリマー配列に新たな遺伝子変異を見出した。さらに、この遺伝子変異は、研究代表者らが注目しているホモポリマー遺伝子多型の転写活性に影響を与えることも発見した。
以上より、研究の進歩状況はおおむね順調と判断した。今後も計画通りに研究を進め統合失調症の病態形成メカニズムの解明と新たな治療薬の開発を目指したい。

今後の研究の推進方策

今後は、統合失調症特異的であるホモポリマー当該遺伝子多型の遺伝子変異に注目し、統合失調症の進展・重症度との関連についての検討を行う予定である。
また、原子間力顕微鏡（AFM）を用いてクロマチン構造変換とGlyoxalase1転写発現調節機構の可視化についての検討を行う予定である。さらに、新たに見出された遺伝子変異がホモポリマー遺伝子多型の転写活性にどのような影響を及ぼすのかをAFMを用いて明らかにすることも目指す。
統合失調症のこれまで不明であった病態形成の分子メカニズムをGlyoxalase1遺伝子多型に着目した新たな視点から解明できると考えられる。また、本研究ではホモポリマー遺伝子多型による転写発現調節という新しい分子基盤に基づいた精神疾患治療薬の開発を目指す。

研究成果

• [雑誌論文] Vascular RAGE transports oxytocin into the brain to elicit its maternal bonding behaviour in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y,Liang M,Munesue S,Deguchi K,Harashima A,Furuhara K,Yuhi T, Zhong J,Akther S,Goto H,Eguchi Y,Kitao Y,Hori O,Shiraishi Y,Ozaki N,Shimizu Y,Kamide T,Yoshikawa A,Hayashi Y,Nakada M,Lopatina O,Gerasimenko M,Komleva Y,MalinovskayaN, Salmina AB,Asano M,Nishimori K,Shoelson SE,Yamamoto H,Higashida H.
  • 雑誌名: Commun Biol 巻: 2 ページ: 76
  • DOI: 10.1038/s42003-019-0325-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vitro anticancer effects of a RAGE inhibitor discovered using a structure-based drug design system. (2018)
  • 著者名/発表者名: El-Far A, Munesue S, Harashima A, Sato A, Shindo M, Nakajima S, Inada M, Tanaka M, Takeuchi A, Tsuchiya H, Yamamoto H, Shaheen HME, El-Sayed YS, Kawano S, Tanuma S, Yamamoto Y.
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 15 ページ: 4627-4634
  • DOI: 10.3892/ol.2018.7902
  • 査読あり
• [雑誌論文] Citrullinated histone H3: early biomarker of neutrophil extracellular traps in septic liver damage. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nomura K, Miyashita T, Yamamoto Y, Munesue S, Harashima A, Takayama H, Fushida S, Ohta T.
  • 雑誌名: J Surg Res 巻: 234 ページ: 132-138
  • DOI: 10.1016/j.jss.2018.08.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-tumor effects of a non-steroidal anti-inflammatory drug zaltoprofen on chondrosarcoma via activating peroxisome proliferator-activated receptor gamma and suppressing matrix metalloproteinase-2 expression. (2018)
  • 著者名/発表者名: Higuchi T, Takeuchi, A, Munesue S, Yamamoto N, Hayashi K, Kimura H, Miwa S, Inatani H, Shimozaki S, Kato T, Aoki Y, Abe K, Taniguchi Y, Aiba H, Murakami H, Harashima A, Yamamoto Y, Tsuchiya H.
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: 7 ページ: 1944-1954
  • DOI: 10.1002/cam4.1438
  • 査読あり
• [学会発表] Drug library screening to identify new compounds for inducing ectodomain shedding of RAGE and formation of soluble RAGE (2018)
  • 著者名/発表者名: Shuhei Kawano, Hanae Miyazawa, Seiichi Munesue, Ai Harashima, Mariko Tanaka, Duong Thi Minh Thoa, Nontaphat Leerach, Yu Ooshima, Yui Kinoshita, Hiroshi Yamamoto, Yasuhiko Yamamoto
  • 学会等名: 13th International Symposium on the Maillard Reaction
  • 国際学会
• [学会発表] In vitro anticancer effects of a novel RAGE inhibitor on suppression of tumor malignant phenotypes in human fibrosarcoma cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Seiichi Munesue, Ai Harashima, Akihiko Takeuchi, Mariko Tanaka, Shuhei Kawano, Nantaphat Leerach, Yu Ooshima, Yui Kinoshita, Akira Sato, Mika Shindo, Shingo Nakajima, Mana Inada, Sei-ichi Tanuma, Yasuhiko Yamamoto
  • 学会等名: 13th International Symposium on the Maillard Reaction
  • 国際学会
• [学会発表] RAGE細胞内シグナル伝達阻害剤によるマクロファージ浸潤・泡沫化抑制効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: Nontaphat LEERACH、棟居聖一、原島 愛、木村久美、大島 由、河野修平、田中麻莉子、木下結衣、山本靖彦
  • 学会等名: 第28回日本メイラード学会
• [学会発表] 新規RAGE阻害薬による線維肉腫細胞の悪性化抑制効果の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本靖彦、棟居聖一、原島 愛、武内章彦、田中麻莉子、河野修平、佐藤 聡、新藤実香、中島槙吾、稲田 愛、田沼靖一
  • 学会等名: 第18回日本抗加齢医学会総会