一細胞遺伝子発現解析の実現による統合失調症病態メカニズム解明と創薬への応用

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K07578
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 前川 素子 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, 上級研究員 (50435731)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: fenofibrate / PPARAアゴニスト / シナプス関連遺伝子

研究実績の概要

＜研究目的＞PPARAにより発現制御される遺伝子を探索するため、PPARAアゴニスト投与マウスから脳組織を採取してRNA-seq解析を行う。
＜令和2年度の研究実績＞8週齢のB6Jマウスに対して、PPARA選択的アゴニストfenofibrate (100 mg/kg/day)、対照群としてcorn oil (vehicle)を1日1回、2週間の経口投与を行った。fenofibrate投与マウスと対照群（corn oil投与群）から採取した前頭前野を用いてRNA-seq解析を実施したところ、1,385 (10.8 %)の遺伝子がdownregulateされ、1,240 (9.73 %)の遺伝子がupregulateされた(p < 0.05, log2 |fold change| > 0.1 or < －0.1)。この2.625遺伝子についてIPA解析を行うと、発現に差のある遺伝子がシナプス形成伝達経路に有意に濃縮されていることがわかった。シナプス形成伝達経路に含まれる遺伝子について、WEBツールPPRE SEARCH (http://www.classicrus.com/PPRE/) により転写開始点から上流2000 bp以内のPPREの存在について検索したところ、全ての遺伝子でPPREが存在していたことから、これらのシナプス形成伝達経路に含まれる遺伝子がPPARAによって制御される可能性が示唆された。
＜意義、重要性＞PPARAはシナプス伝達経路関連遺伝子を調節することによって、疾患の発症に関与することが考えられた。今後、PPARAによる転写制御機構についてより詳しく検討する必要がある。その際には、脳組織や神経系培養細胞を用いたChIP-seq解析などのアプローチが有用と考えられる。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

令和2年度は、PPARAアゴニストがシナプス関連遺伝子の発現を制御する可能性を見出した。一方、研究代表者等は、薬理学的統合失調症モデルマウスにPPARAアゴニストを投与すると、薬理学的統合失調症モデルマウスで見られるスパイン形態の異常が改善することを見出している。これらのことは、PPARAアゴニストがシナプス関連遺伝子の発現制御を介して、スパイン形態異常を改善に関わる可能性、将来的にPPARAアゴニストは統合失調症治療薬として役立つ可能性を示唆している。これらの結果により、統合失調症病態メカニズム解明と創薬への応用を目指した本研究の目的を概ね達成した。よって、概ね順調に進展していると判断した。

今後の研究の推進方策

Pparaノックアウトマウスの遺伝子発現解析を実施し、PPARAアゴニストにより発現制御される遺伝子群と比較する。この解析によって、PPARAと統合失調症病態メカニズムとの関連を考察する。

次年度使用額が生じた理由

コロナ禍により、実験に支障が生じ、計画の一部を次年度に実施する必要が生じたため。

研究成果

• [雑誌論文] Cooperation of LIM domain‐binding 2 (LDB2) with EGR in the pathogenesis of schizophrenia (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi T、14名省略、Maekawa M、15名省略、Yoshikawa T
  • 雑誌名: EMBO Molecular Medicine 巻: 13 ページ: e12574
  • DOI: 10.15252/emmm.202012574
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of an Atypical Cadherin Gene, Cdh23 in Prepulse Inhibition, and Implication of CDH23 in Schizophrenia (2021)
  • 著者名/発表者名: Balan S, Ohnishi T, Watanabe A, Ohba H, Iwayama Y, Toyoshima M, Hara T, Hisano Y, Miyasaka Y, Toyota T, Shimamoto-Mitsuyama C, Maekawa M, Numata S, Ohmori T, Shimogori T, Kikkawa Y, Hayashi T, Yoshikawa T
  • 雑誌名: Schizophrenia Bulletin 巻: sbab007 ページ: sbab007
  • DOI: 10.1093/schbul/sbab007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Peroxisome proliferator-activated receptor α as a novel therapeutic target for schizophrenia (2020)
  • 著者名/発表者名: Wada Y, Maekawa M, Ohnishi T, Balan S, Matsuoka S, Iwamoto K, Iwayama Y, Ohba H, Watanabe A, Hisano Y, Nozaki Y, Toyota T, Shimogori T, Itokawa M, Kobayashi T, Yoshikawa T
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 62 ページ: 103130～103130
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.103130
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A potential role of fatty acid binding protein 4 in the pathophysiology of autism spectrum disorder (2020)
  • 著者名/発表者名: Maekawa M、Ohnishi T、Toyoshima M、Shimamoto-Mitsuyama C、Hamazaki K、Balan S、Wada Y、Esaki K、Takagai S、Tsuchiya K J、Nakamura K、Iwata Y、Nara T、Iwayama Y、Toyota T、Nozaki Y、Ohba H、Watanabe A、Hisano Y、Matsuoka S、Tsujii M、Mori N、Matsuzaki H、Yoshikawa T
  • 雑誌名: Brain Communications 巻: 2 ページ: fcaa145
  • DOI: 10.1093/braincomms/fcaa145
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] VLDL-specific increases of fatty acids in autism spectrum disorder correlate with social interaction (2020)
  • 著者名/発表者名: 3.Usui N, Iwata K, Miyachi T, Takagai S, Wakusawa K, Nara T, Tsuchiya KJ, Matsumoto K, Kurita D, Kameno Y, Wakuda T, Takebayashi K, Iwata Y, Fujioka T, Hirai T, Toyoshima M, Ohnishi T, Toyota T, Maekawa M, Yoshikawa T, Maekawa M, Nakamura K, Tsujii M, Sugiyama T, Mori N, Matsuzaki H
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 58 ページ: 102917～102917
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.102917
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lipid Pathology of the Corpus Callosum in Schizophrenia and the Potential Role of Abnormal Gene Regulatory Networks with Reduced Microglial Marker Expression (2020)
  • 著者名/発表者名: 4.Shimamoto-Mitsuyama C, Nakaya A, Esaki K, Balan S, Iwayama Y, Ohnishi T, Maekawa M, Toyota T, Dean B, Yoshikawa T
  • 雑誌名: Cerebral Cortex 巻: 31 ページ: 448～462
  • DOI: 10.1093/cercor/bhaa236
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] DOHaD仮説を起点とした統合失調症病態メカニズムの解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 前川素子
  • 学会等名: 第50回日本神経精神薬理学会年会・第42回日本生物学的精神医学会年会・第4回日本精神薬学会総会・学術集会