| 研究課題/領域番号 |
18K07614
|
|---|
| 研究機関 | 久留米大学 |
|---|
研究代表者 |
首藤 隆秀 久留米大学, 医学部, 講師 (70412541)
|
|---|
| 研究分担者 |
西 昭徳 久留米大学, 医学部, 教授 (50228144)
外角 直樹 久留米大学, 医学部, 講師 (60368884)
黒岩 真帆美 久留米大学, 医学部, 助教 (20585690)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
|
| キーワード | ドパミン / ノルアドレナリン / うつ病 / 抗うつ薬 / 海馬 / 歯状回 / 青斑核 |
|---|
| 研究実績の概要 |
これまでに海馬歯状回のドパミンD1受容体シグナルが抗うつ薬の作用発現に重要であることを明らかにしてきた。一方で、抗うつ効果に必要なドパミン入力経路は未だ確定されていない。近年、歯状回へのドパミン入力は、腹側被蓋野由来だけでなく、青斑核ノルアドレナリン神経からの共放出が存在すること、ストレス負荷により青斑核神経でドパミンからノルアドレナリンへの変換が増加することが報告され、ノルアドレナリン神経伝達亢進とうつ病の病態との関連が示唆されている。
脳内のp11 タンパク質はセロトニン受容体の膜発現やドパミンやノルアドレナリンの放出制御に関与していると考えられている。本研究では、腹側被蓋野ならびに青斑核から歯状回へのドパミン、ノルアドレナリンおよびセロトニン入力におけるp11 の役割を解析し、p11 によるモノアミン放出制御とうつ様行動との関連について解明する。
チロシン水酸化酵素(TH)細胞特異的にp11 を欠損したTH-Cre p11flox/flox マウスでは、抗うつ薬フルオキセチン慢性投与による抗うつ作用が発現しにくいという研究結果を得た。また、TH-Cre p11flox/flox マウスは、慢性拘束ストレス負荷を行っても、うつ様行動を発現しにくいという研究結果を得た。
さらにドパミン神経およびノルアドレナリン神経におけるp11 の役割を明らかにするために、p11 過剰発現ウイルスベクターを用いて、腹側被蓋野ドパミン神経または青斑核ノルアドレナリン神経で個別にp11 をレスキューし、行動解析を行った結果、どちらの脳部位にp11を過剰発現させた場合も慢性拘束ストレス負荷によりうつ様行動を示すようになった。
これらの研究成果により、ドパミン神経およびノルアドレナリン神経におけるp11は、ストレス応答および抗うつ薬の作用発現において重要な役割を担っていることが示唆された。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
ウイルスベクターを用いて、TH陽性細胞特異的p11欠損マウスの青斑核-海馬歯状回ノルアドレナリン神経、腹側被蓋野-海馬歯状回ドパミン神経において選択的にp11レスキューを行い、行動解析を行っている。また、DREADDシステムにより、青斑核-海馬歯状回ノルアドレナリン神経、腹側被蓋野-海馬歯状回ドパミン神経を選択的に制御する研究を実施している。これらの解析に用いる遺伝子改変動物の繁殖も順調であり、おおむね計画通りに研究が進展している。
|
| 今後の研究の推進方策 |
TH陽性細胞特異的p11欠損マウスの青斑核-海馬歯状回ノルアドレナリン神経、腹側被蓋野-海馬歯状回ドパミン神経における選択的p11レスキューならびに、DREADDシステムによる、青斑核-海馬歯状回ノルアドレナリン神経、腹側被蓋野-海馬歯状回ドパミン神経の選択的制御による検討を引き続き実施する。生化学的検討を併せて実施し、うつ病の病態および抗うつ薬の作用発現に重要な神経メカニズムを解明する。
さらに、DBH-Creマウスを使用した検討を行い、青斑核-海馬歯状回ノルアドレナリン神経におけるドパミン・ノルアドレナリンのバランスと、うつ病の病態および抗うつ薬の作用発現との関係の詳細を解明する予定である。
|
| 次年度使用額が生じた理由 |
試薬の投与量が少量で効果を示したことから試薬の消費量が抑えられたことと、研究機関にて繁殖させている遺伝子改変マウスを用いた検討を重点的に実施したことから、試薬購入とマウス購入の予定金額が残り、次年度へ繰り越しとなった。
必要消耗品にて使用する予定である。
|
