| 研究課題/領域番号 |
18K07616
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| 研究機関 | 国立研究開発法人理化学研究所 |
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研究代表者 |
豊島 学 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, 研究員 (90582750)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 統合失調症 / カルボニルストレス / iPS細胞 / CRMP2 / 神経発達 |
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| 研究実績の概要 |
生後脳発達期にかけてのカルボニルストレスは、統合失調症の発症脆弱性を形成することが考えられるが、どのような分子メカニズムでカルボニルストレスが神経分化・発達に影響を与えるのかは不明である。我々の予備的解析により、統合失調症の中でもカルボニルストレス負荷が病理に関係する一群（カルボニルストレス性統合失調症）において、CRMP2がカルボニルストレスの重要な標的分子である可能性が示唆された。上記の背景から我々は「胎生期から生後脳発達期にかけてのカルボニルストレスは、CRMP2などの機能分子の正常な機能を阻害することで、神経分化・発達の異常を引き起こし、統合失調症の発症脆弱性を形成する」との仮説を考えた。本研究では、この仮説を基に、カルボニルストレスの消去に関わるGLO1遺伝子を欠損させたiPS細胞(GLO1KOiPS細胞)を用いて、CRMP2の機能がカルボニルストレスによってどのように変化するかを解析し、カルボニルストレス性統合失調症における神経発達障害の分子メカニズムを明らかにすることを目的としている。
本年度の研究では、カルボニルストレスによるAGE修飾を受ける主要なタンパク質の探索を行い、神経突起の伸長に関わるCRMP2を同定した。CRMP2のAGE修飾部位を解析した結果，CRMP2の2量体・4量体形成に関わる部位にAGE修飾されたアミノ酸残基が集中していることが明らかとなった。CRMP2に対するAGE修飾の影響を生化学的に分析した結果、AGE修飾されたCRMP2は多量体を形成し、 CRMP2の微小管の束化機能が大きく低下することが判明した。以上のことから，カルボニルストレスの亢進は，AGE化CRMP2の不可逆的な凝集化を介して，微小管の束化不全を誘導し、神経細胞の発達障害を引き起こすことで、統合失調症の発症脆弱性を惹起することが考えられる。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
カルボニルストレスを伴う統合失調症において、AGE化修飾を受けたCRMP2タンパク質が多量体化して細胞骨格の制御機能を失うことが疾患病態の基盤にある可能性を初めて示した。これらの研究成果をまとめた論文を投稿し、国際誌Life Science Allianceにおいて受理された。
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| 今後の研究の推進方策 |
カルボニルストレス性の統合失調症患者の死後脳においてもCRMP2の多量体化が凝っているのか解析する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
今年度の研究は、主にCRMP2のAGE修飾サイトの同定について行い、患者死後脳サンプルを用いた解析は、次年度に持ち越した。そのため、そのこれら解析に関する
研究費についても次年度に持ち越した。持ち越した研究費は、翌年度に行う予定の質量分析器（LCMS）による死後脳サンプルのCRMP2のAGE修飾サイトの同定に使用する。
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