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生後脳発達期にかけてのカルボニルストレスは、統合失調症の発症脆弱性を形成することが考えられるが、どのような分子メカニズムでカルボニルストレスが神経分化・発達に影響を与えるのかは不明である。我々の予備的解析により、統合失調症の中でもカルボニルストレス負荷が病理に関係する一群（カルボニルストレス性統合失調症）において、CRMP2がカルボニルストレスの重要な標的分子である可能性が示唆された。上記の背景から我々は「胎生期から生後脳発達期にかけてのカルボニルストレスは、CRMP2などの機能分子の正常な機能を阻害することで、神経分化・発達の異常を引き起こし、統合失調症の発症脆弱性を形成する」との仮説を考えた。
昨年度までは、この仮説を基にカルボニルストレスの消去に関わるGLO1遺伝子を欠損させたiPS細胞(GLO1KOiPS細胞)を用いて、CRMP2の機能がカルボニルストレスによってどのように変化するかを解析した。本年度では、さらに研究を発展させ、統合失調症患者の死後脳を用いて、患者脳においてもカルボニルストレスによるCRMP2のAGE化、凝集化が起きているか解析を行った。統合失調症の患者死後脳（13例）と対象健常者の死後脳（6例）を福島県立医科大学の死後脳バンクから入手した。死後脳サンプルをサイズ排除クロマトグラフィーにより分画し、各分画中のCRMP2を検出した。その結果、統合失調症患者の死後脳においては、高分子量側の分画でCRMP2が多く検出された。CRMP2が検出された分画を用いてMS解析を行った結果、AGEの一種であるCMLやGOLD修飾を受けたCRMP2が検出された。これらの結果より、統合失調症患者の脳内においても、カルボニルストレスよるCRMP2のAGE化、凝集化が起きている可能性が示唆された。
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