| 研究課題/領域番号 |
18K07618
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| 研究機関 | 公益財団法人東京都医学総合研究所 |
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研究代表者 |
細川 雅人 公益財団法人東京都医学総合研究所, 認知症・高次脳機能研究分野, 主席研究員 (00435116)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | タウ / プリオン様伝播 / モデル動物 / ゲノム編集 |
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| 研究実績の概要 |
タウ、α-シヌクレイン(α-syn)、TAR DNA-binding protein of 43 kDa (TDP-43)など、神経細胞内で形成された異常タンパク凝集体がプリオンのように伝播し、病理が広がるという「異常タンパク凝集体の脳内伝播仮説」が提唱されている。α-synの動物モデルに関しては、伝播の様式が少しずつ明らかになってきているが、タウとTDP-43に関しては十分に認知症の病理を再現できる良い動物モデルがまだ存在しない。特にタウにおいて凝集体を脳内接種した動物モデルがいくつか報告されているが、十分にヒトの病理を再現できていない。これまでに報告された異常タウ伝播の動物モデルでは、マウス脳におけるタウの発現パターンがヒトと異なるため、病理形成の再現が不完全であるという問題点があった。
これまでの問題を克服するため、CRISPR/Cas9によるゲノム編集技術を用いて、ヒトタウと同様に内在性の3R/4R両方のタウ（6アイソフォーム）を発現するマウスを作製した。このマウス(Tau 3R/4R)の脳内へ、アルツハイマー病(AD)の患者脳由来不溶性画分を接種し、8～9カ月経過後に免疫組織化学的解析および生化学的解析をおこなった。その結果マウスで初めて3R/4R両方のタウが蓄積するAD型タウ病変を再現できたと考えられた。また、AD以外のタウオパチー患者脳から抽出したタウ凝集体を含む不溶性画分をTau 3R/4Rマウス脳に接種し、ADとは異なる病態特異的な病理が形成されるか否かの検討をおこなっている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
CRISPR/Cas9によるゲノム編集技術を用いて、ヒトタウと同様に3R/4R両方のタウを発現するマウスを作製した。このマウス(Tau 3R/4R)の脳内へ、アルツハイマー病(AD)の患者脳不溶性画分を接種し、病理を形成させることができた。計画通り順調に進行していると考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
タウオパチー患者由来の不溶性画分を接種した部位から異常タウ蓄積部位への伝播の位置関係を解剖学的に明らかにするとともに、病態特異的なタウ（AD: 3R+4Rタウ、PSP, CBD: 4Rタウのみ、PiD: 3Rタウのみ）が蓄積することを生化学的、免疫組織化学的に確認し、伝播のメカニズムを解明する。また、不溶性画分の接種部位を変えることにより、脳内の伝播部位にどのような違いが現れるかを詳細に解析する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
試薬などを購入する際、キャンペーン価格を利用し研究費の節約をおこなったところ、少額の次年度使用額が生じた。この費用は翌年度の消耗品購入に充てる予定である。
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