PETによるDNA合成イメージングに基づいた神経新生評価法の確立

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K07658
• 研究機関: 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所)
• 研究代表者: 豊原 潤 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究副部長 (50425659)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 神経新生 / PET

研究実績の概要

成人したヒト脳における神経新生が証明されて以来、多くの基礎研究や動物実験によって、神経新生が学習・記憶や精神神経疾患および神経変性疾患の治療において重要な役割を果たすことが明らかとなった。これらの研究結果は、動物モデルによる神経生物学的解析に大きく依存しており、ヒト脳においてこれらの仮説や臨床効果を検証するためには、客観的な評価システムの確立が必要であった。本研究では、ヒト脳における神経新生を非侵襲的にイメージングする技術の確立を目指した。そのため、現在唯一確立されているブロモデオキシウリジン（BrdU）による細胞標識法と同じ生化学的メカニズムに立脚したポジトロン断層撮像（PET）薬剤の開発を試みた。候補化合物として、生体内で非侵襲的にBrdUと同様にDNA合成を定量的に計測するためのPET薬剤として開発された4DSTを選択した。
4DSTは、正常げっ歯類脳内で細胞増殖能の高い脳室下帯および海馬への集積性を示し、小動物PETにおいて、細胞増殖能の高い脳室下帯への放射能集積を認めた。小動物PETより分解能および感度に優れるオートラジオグラフィーでは、より明瞭に脳室下帯と海馬への放射能集積を認めた。脳室下帯と海馬への放射能集積は、細胞増殖を認めないと考えられる皮質に比べて有意に高く、半定量的に求めた脳室下帯/皮質および海馬/皮質は、それぞれおおよそ2倍程度であった。
4DSTによる神経新生評価は侵襲的なオートラジオグラムにより解析可能であったが、小動物PET計測においては、C-11の半減期の短さと絶対集積量の少なさから定量計測は困難であり、薬剤負荷（プロベネシド）による脳内集積量の変化も認められなかった。最終年度は、4DSTの脳移行性を高める目的で2つの水酸基をアセチル基でエステル化したプロドラッグの合成を試みた。しかしながら、標識前駆体は分離精製時に単離することが出来なかった。

研究成果

• [雑誌論文] Automated production of [18F]MK-6240 on CFN-MPS200 (2021)
  • 著者名/発表者名: Toyohara Jun、Nishino Kosuke、Sakai Masanari、Tago Tetsuro、Oda Takashi
  • 雑誌名: Applied Radiation and Isotopes 巻: 168 ページ: 109468～109468
  • DOI: 10.1016/j.apradiso.2020.109468
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of cell proliferation imaging with 4DST PET/CT for predicting the prognosis of patients with esophageal cancer: a comparison study with FDG PET/CT (2021)
  • 著者名/発表者名: Hotta Masatoshi、Minamimoto Ryogo、Toyohara Jun、Nohara Kyoko、Nakajima Kazuhiko、Takase Kei、Yamada Kazuhiko
  • 雑誌名: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 巻: 48 ページ: ー
  • DOI: 10.1007/s00259-020-05179-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of 18F-fluorinated neopentyl glycol side-chain on the biological characteristics of stilbene amyloid-β PET ligands (2021)
  • 著者名/発表者名: Tago Tetsuro、Toyohara Jun、Fujimaki Ryo、Tatsuta Maho、Song Ruichong、Hirano Keiichi、Iwai Kumiko、Tanaka Hiroshi
  • 雑誌名: Nuclear Medicine and Biology 巻: 94-95 ページ: 38～45
  • DOI: 10.1016/j.nucmedbio.2020.12.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preclinical Evaluation of an 18F-Labeled SW-100 Derivative for PET Imaging of Histone Deacetylase 6 in the Brain (2021)
  • 著者名/発表者名: Tago Tetsuro、Toyohara Jun、Ishii Kenji
  • 雑誌名: ACS Chemical Neuroscience 巻: 12 ページ: 746～755
  • DOI: 10.1021/acschemneuro.0c00774
  • 査読あり
• [雑誌論文] Highlight selection of radiochemistry and radiopharmacy developments by editorial board (January-June 2020) (2021)
  • 著者名/発表者名: Al-Qahtani Mohammed、Behe Martin、Bormans Guy、Carlucci Giuseppe、Dasilva Jean、Decristoforo Clemens、Elsinga Philip H.、Kopka Klaus、Li Xiang-Guo、Mach Robert、Middel Oskar、Passchier Jan、Patt Marianne、Penuelas Ivan、Rey Ana、Scott Peter J. H.、Todde Sergio、Toyohara Jun、Vugts Danielle
  • 雑誌名: EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry 巻: 6 ページ: ー
  • DOI: 10.1186/s41181-020-00118-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Interim 4′-[methyl-11C]-thiothymidine PET for predicting the chemoradiotherapeutic response in head and neck squamous cell carcinoma: comparison with [18F]FDG PET (2021)
  • 著者名/発表者名: Mitamura Katsuya、Norikane Takashi、Yamamoto Yuka、Fujimoto Kengo、Takami Yasukage、Hoshikawa Hiroshi、Toyohara Jun、Nishiyama Yoshihiro
  • 雑誌名: EJNMMI Research 巻: 11 ページ: ー
  • DOI: 10.1186/s13550-021-00749-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Highlight selection of radiochemistry and radiopharmacy developments by editorial board (2021)
  • 著者名/発表者名: Aime S.、Al-Qahtani M.、Behe M.、Bormans G.、Carlucci G.、DaSilva J. N.、Decristoforo C.、Duatti A.、Elsinga P. H.、Kopka K.、Li X.-G.、Liu Z.、Mach R. H.、Middel O.、Passchier J.、Patt M.、Penuelas I.、Rey A.、Scott P. J. H.、Todde S.、Toyohara J.、Vugts D.、Yang Z.
  • 雑誌名: EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry 巻: 6 ページ: ー
  • DOI: 10.1186/s41181-021-00128-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Correlation of 4′-[methyl-11C]-thiothymidine PET with Gd-enhanced and FLAIR MRI in patients with newly diagnosed glioma (2021)
  • 著者名/発表者名: Norikane Takashi、Mitamura Katsuya、Yamamoto Yuka、Maeda Yukito、Tanaka Kenichi、Hatakeyama Tetsuhiro、Miyake Keisuke、Toyohara Jun、Nishiyama Yoshihiro
  • 雑誌名: EJNMMI Research 巻: 11 ページ: ー
  • DOI: 10.1186/s13550-021-00785-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] N-Alkyl 3‐aminobut‐2‐enenitrile as a Non‐radioactive Side Product in Nucleophilic 18F‐Fluorination (2021)
  • 著者名/発表者名: Song Ruichong、Tago Tetsuro、Tatsuta Maho、Shiraishi Nana、Iwai Kumiko、Hirano Keiichi、Toyohara Jun、Tanaka Hiroshi
  • 雑誌名: ChemistrySelect 巻: 6 ページ: 2826～2831
  • DOI: 10.1002/slct.202100723
  • 査読あり
• [雑誌論文] Head-to-Head Comparison of the Two MAO-B Radioligands, 18F-THK5351 and 11C-L-Deprenyl, to Visualize Astrogliosis in Patients With Neurological Disorders (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi Kenji、Kameyama Masashi、Miura Yoshiharu、Toyohara Jun、Ishii Kenji
  • 雑誌名: Clinical Nuclear Medicine 巻: 46 ページ: e31～e33
  • DOI: 10.1097/RLU.0000000000003197
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship between the temporal course of astrogliosis and symptom improvement in cerebral infarction: report of a case monitored using 18F-THK5351 positron emission tomography (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi Kenji、Miura Yoshiharu、Hirata Kosei、Toyohara Jun、Ishii Kenji
  • 雑誌名: BMC Medical Imaging 巻: 20 ページ: ー
  • DOI: 10.1186/s12880-020-00481-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Automated synthesis, preclinical toxicity, and radiation dosimetry of [18F]MC225 for clinical use: a tracer for measuring P-glycoprotein function at the blood-brain barrier (2020)
  • 著者名/発表者名: Toyohara Jun、Sakata Muneyuki、Tago Tetsuro、Colabufo Nicola A.、Luurtsema Gert
  • 雑誌名: EJNMMI Research 巻: 10 ページ: ー
  • DOI: 10.1186/s13550-020-00674-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pharmacokinetic Modeling of [18F]MC225 for Quantification of the P-Glycoprotein Function at the Blood-Brain Barrier in Non-Human Primates with PET (2020)
  • 著者名/発表者名: Garcia-Varela Lara、Arif Wejdan M.、Vallez Garcia David、Kakiuchi Takeharu、Ohba Hiroyuki、Harada Norihiro、Tago Tetsuro、Elsinga Philip H.、Tsukada Hideo、Colabufo Nicola Antonio、Dierckx Rudi A. J. O.、van Waarde Aren、Toyohara Jun、Boellaard Ronald、Luurtsema Gert
  • 雑誌名: Molecular Pharmaceutics 巻: 17 ページ: 3477～3486
  • DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.0c00514
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Synthesis and evaluation of N-isopropyl-p-[11C]methylamphetamine as a novel cerebral blood flow tracer for positron emission tomography (2020)
  • 著者名/発表者名: Toyohara Jun、Harada Norihiro、Kakiuchi Takeharu、Ohba Hiroyuki、Kanazawa Masakatsu、Tago Tetsuro、Sakata Muneyuki、Ishiwata Kiichi
  • 雑誌名: EJNMMI Research 巻: 10 ページ: ー
  • DOI: 10.1186/s13550-020-00702-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Voxel-based morphometry focusing on medial temporal lobe structures has a limited capability to detect amyloid β, an Alzheimer’s disease pathology (2020)
  • 著者名/発表者名: Kameyama Masashi、Ishibashi Kenji、Toyohara Jun、Wagatsuma Kei、Umeda-Kameyama Yumi,、Shimoji Keigo、Kanemaru Kazutomi、Murayama Shigeo、Ogawa Sumito、Tokumaru Aya M.、Ishii Kenji
  • 雑誌名: Aging 巻: 12 ページ: 19701～19710
  • DOI: 10.18632/aging.104012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adenosine A2A Receptor Occupancy by Long‐Term Istradefylline Administration in Parkinson's Disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi Kenji、Miura Yoshiharu、Wagatsuma Kei、Toyohara Jun、Ishiwata Kiichi、Ishii Kenji
  • 雑誌名: Movement Disorders 巻: 36 ページ: 268～269
  • DOI: 10.1002/mds.28378
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pharmacokinetic Modeling of (R)-[11C]verapamil to Measure the P-Glycoprotein Function in Nonhuman Primates (2020)
  • 著者名/発表者名: Garcia-Varela Lara、Garcia David Vallez、Kakiuchi Takeharu、Ohba Hiroyuki、Nishiyama Shingo、Tago Tetsuro、Elsinga Philip H.、Tsukada Hideo、Colabufo Nicola A.、Dierckx Rudi A.J.O.、van Waarde Aren、Toyohara Jun、Boellaard Ronald、Luurtsema Gert
  • 雑誌名: Molecular Pharmaceutics 巻: 18 ページ: 416～428
  • DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.0c01014
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Texture indices of 4′-[methyl-11C]-thiothymidine uptake predict p16 status in patients with newly diagnosed oropharyngeal squamous cell carcinoma: comparison with 18F-FDG uptake (2020)
  • 著者名/発表者名: Ihara-Nishishita Ayumi、Norikane Takashi、Mitamura Katsuya、Yamamoto Yuka、Fujimoto Kengo、Takami Yasukage、Ibuki Emi、Kudomi Nobuyuki、Hoshikawa Hiroshi、Toyohara Jun、Nishiyama Yoshihiro
  • 雑誌名: European Journal of Hybrid Imaging 巻: 4 ページ: ー
  • DOI: 10.1186/s41824-020-00090-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of PET radiopharmaceuticals at the Tokyo Metropolitan Institute of Gerontology (2020)
  • 著者名/発表者名: Jun Toyohara
  • 雑誌名: Annals of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 巻: 33 ページ: 137～150
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] パーキンソン病におけるアデノシンA2A受容体の病態解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 石橋賢士、多胡哲郎、我妻慧、坂田宗之、豊原潤、石井賢二
  • 雑誌名: 臨床薬理の進歩 巻: 41 ページ: 15～23
• [学会発表] Head to head comparison of [15O]H2O and [11C]MMP in non-human primates; tracers for measuring regional cerebral blood flow. (2020)
  • 著者名/発表者名: Toyohara, J., Kakiuchi, T., Ohba, H., Kanazawa, M., Tago, T., Sakata, M., Harada, N.
  • 学会等名: EANM'20 Virtual Event
  • 国際学会
• [学会発表] Potential use of 18F-THK5351 PET to identify astrogliosis in neurological disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi, K., Tago, T., Wagatsuma, K., Sakata, M., Toyohara, J., Ishii, K.
  • 学会等名: American Society of Neurology Annual Meeting 2000 Virtual Event
  • 国際学会
• [学会発表] Efficacy of 4DST-PET/CT for predicting the prognosis in patients with esophageal cancer: a comparison study with FDG-PET/CT. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hotta, M., Minamimoto, R., Yamada, K., Toyohara, J.
  • 学会等名: SNMMI 2020 Annual Meeting Virtual Events
  • 国際学会
• [学会発表] Adenosine A2A receptor occupancy by istradefylline in Parkinson's disease, using 11C-preladenant PET. (2020)
  • 著者名/発表者名: 石橋賢士、三浦義治、多胡哲郎、我妻慧、坂田宗之、豊原潤、石井賢二
  • 学会等名: 第61回日本神経学会学術大会
• [学会発表] 脳内HDAC6 PETイメージングのための18F-標識テトラヒドロキノリン誘導体の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 多胡哲郎、豊原潤、石井賢二
  • 学会等名: 第60回日本核医学会学術総会
• [学会発表] 18F-標識ネオペンチルスチリルピリジンアミロイド-β PETプローブの生物学的評価 (2020)
  • 著者名/発表者名: 多胡哲郎、豊原潤、ソウエイソウ、龍田真帆、新崎智子、柳井修一、遠藤昌吾、斉藤貴志、西道隆臣、田中浩士
  • 学会等名: 第60回日本核医学会学術総会
• [学会発表] ネオペンチル側鎖を利用した18F-標識合成における副生成物の評価 (2020)
  • 著者名/発表者名: 多胡哲郎、豊原潤、ソウエイソウ、龍田真帆、平野圭市、岩井久美子、田中浩士
  • 学会等名: 第60回日本核医学会学術総会
• [学会発表] 新規脳血流PETイメージング剤[11C]MMP：覚醒サルにおける[15O]H2Oとの直接比較 (2020)
  • 著者名/発表者名: 豊原潤、垣内岳春、大庭弘行、金澤将勝、多胡哲郎、坂田宗之、原田典弘
  • 学会等名: 第60回日本核医学会学術総会
• [学会発表] 施設認証の必須項目の詳細(1)PET薬剤の製造および試験検査の基礎 (2020)
  • 著者名/発表者名: 豊原潤
  • 学会等名: 第20回日本核医学会春季大会
  • 招待講演
• [学会発表] Occupancy of adenosine A2A receptors after ustradefylline administration (2020)
  • 著者名/発表者名: 石橋賢士、多胡哲郎、我妻慧、坂田宗之、豊原潤、石井賢二
  • 学会等名: 第60回日本核医学会学術総会
• [学会発表] COX-2イメージング剤を目的とした二メスリド[11C]Me/[18F]OFEt誘導体の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山本由美、多胡哲郎、豊原潤、斎藤陽平、山本文彦
  • 学会等名: 第60回日本核医学会学術総会
• [学会発表] FDG画像の機械学習を用いた認知症鑑別診断支援における特徴量増加による精度向上の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 坂田宗之、我妻慧、多胡哲郎、石橋賢士、豊原潤、石井賢二
  • 学会等名: 第60回日本核医学会学術総会
• [学会発表] 虚血性脳血管障害における運動中の脳血流量の特徴：PET研究 (2020)
  • 著者名/発表者名: 日浦幹夫、成相直、坂田宗之、石橋賢士、我妻慧、多胡哲郎、豊原潤、石井賢二、片山容一
  • 学会等名: 第60回日本核医学会学術総会
• [図書] PET and SPECT of Neurobiological Systems (2020)
  • 著者名/発表者名: Dierckx R. A., Otte A., de Vries E. F., van Waarde A., Lammertsma A. A. (eds)
  • 総ページ数: 1132
  • 出版者: Springer, Cham