| 研究課題/領域番号 |
18K07731
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| 研究機関 | 昭和薬科大学 |
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研究代表者 |
宿里 充穗 昭和薬科大学, 薬学部, 講師 (20525571)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 多発性硬化症 / 酢酸代謝 / グリア細胞 |
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| 研究実績の概要 |
本研究では、脳エネルギー代謝のPETイメージングにより多発性硬化症（MS）診断が可能であるかについて、MSの病態研究に使用されることの多い実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE)モデルラットを用いた評価を進めている。これまでに、ミエリン塩基性タンパク質（MBP）投与による単相性のEAEモデルラットを対象としたC-14 Acetateの集積に関する検討を行った結果、神経症状が出現するよりも早い時期からC-14 Acetateの脳内および脊髄への集積が増加することが明らかとなった。このC-14 Acetate集積は、MS治療薬であるフィンゴリモドにより変化しなかった一方で、H-3 PK1195の結合やミクログリアの活性化を有意に抑制することが確認された。このように、フィンゴリモドによるC-14 Acetate集積の変化が僅かであったのは、アストロサイトの変化が僅かであったことと一致していると考えられ、モノカルボン酸トランスポーターを介して取り込まれるC-14 Acetateは、EAEモデル動物においてアストロサイトの変化を反映するマーカーになり得ると考えられた。そこで、令和3年度は、より臨床症状に即したモデル動物を用いた評価系として、慢性再発型のEAEモデルマウスの検討を実施した。プロテオリピッドタンパク質（PLP）とフロイトアジュバンド処置を行ったマウスについて、臨床スコアの観察を行ったが、EAE症状は確認されず、実験系の確立には至っていない。また、令和3年度は、糖代謝を指標としたMS診断の可能性に関する基礎検討として、C-14 DeoxyglucoseのLPS誘発脳内炎症ラットへの集積について検討し、C-14 Deoxyglucoseの集積がグリア細胞の活性化を反映する可能性を見出した。現在、炎症時のC-14 Deoxyglucose集積の変化が反映するグリア細胞の特定を行っており、その結果を踏まえて、EAEモデル労物における評価を順次進める予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
令和3年度は、慢性再発型のEAEモデルマウスの評価系確立を目指し、PLP処置マウスについて検討を行ったものの、EAE症状を確認できず、評価系の確立に至らなかった。一方で、糖代謝を指標としたMS診断の可能性に関する基礎検討として、神経炎症モデルを用いてC-14 Deoxyglucoseの集積について検討を行った結果では、C-14 Deoxyglucoseが神経細胞のみならず、グリア細胞の活性化をも反映する可能性を確認できた。このことは、18F-FDGを用いたMS診断の可能性の評価にもつながる知見として評価できると考え、総合的に判断した自己評価は「（３）やや遅れている」とした。
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| 今後の研究の推進方策 |
今年度までの研究成果を踏まえ、下記の実験計画に従って実験を実施する。
①単相性のEAEモデルラットにおいて、C-14 Deoxyglucoseの脳・脊髄への集積を評価する。
②単相性のEAEモデルラットにおけるC-14 Deoxyglucose集積に及ぼすフィンゴリモド等の治療薬の影響を明らかにする。
③慢性再発型のEAEモデルマウスを用いた実験系を確立し、C-14 AcetateおよびC-14 Deoxyglucoseが再発の予測に有用であるか検証する。
さらに、①～③の結果と、TSPOを標的とするミクログリアイメージングプローブやミエリンイメージングプローブの集積性との比較により、酢酸代謝と糖代謝を指標とするMS診断の可能性について明らかにする。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
令和３年度は、慢性再発型のEAEモデル動物の評価系を確立するために、マウスを用いた基礎検討を行ったものの、予想された神経症状を確認することができず、評価系の確立に至らなかった。そこで、続けて予定していたイメージング実験を実施することができなかったことから、次年度使用額が生じることとなった。当該計画については、令和４年度に引き続き実施する予定である。
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