マクロファージ活性化症候群の病態解明とIL-18を標的とした新規治療法の確立

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K07786
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 清水 正樹 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座講師 (10401902)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: マクロファージ活性化症候群 / インターロイキン18 / インターロイキン1β / モデルマウス

研究実績の概要

浸透圧ポンプを用いてIL-1βおよびIL-18の持続投与を行いTLR agonistであるCpGを投与ことでMASを発症させる新たなMASのマウスモデルを確立し、①IL-1β群、IL-18+IL-1β群で有意な体重減少が起こる。②すべての群で有意な脾腫大が認められる。③IL-18群でのみ有意な肝腫大が認められる。④IL-18群では白血球数の低下を認める。⑤IL-1β群ではCpG刺激後の好中球および単球数の低下が軽度にとどまる。⑥IL-18+IL-1β群では有意にCD4+T細胞およびCD8+T細胞数の低下を認める。⑦IL-18+IL-1β群で赤血球数、血小板数の有意な低下を認める。⑧脾臓ではIL-18群で、IFNγ、CLCL9、IL-12AmRNA発現の上昇をIL-10mRNA発現の低下を認める。⑨肝腫大、脾腫大はIL-18の濃度依存的に増悪し、脾臓でのCLCL9、IL-12AおよびTNFαmRNA発現は、高濃度刺激群においてのみ認められる。ことが判明した。これらの結果からMAS病態においてIL-1βとIL-18異なる役割を司り、IL-1βは体重減少（全身炎症）に、IL-18は肝腫大、IFNγおよびIL-12発現の増強、IL-10発現の抑制に働き、さらにIL-1βとIL-18の共刺激により、T細胞数減少、貧血、血小板減少が引き起こされることが明らかになった。。さらに、MAS病態の発現（肝腫大、非腫大、CXCL9、IL-12、TNFαの発現増強）には高濃度のIL-18刺激が必要であることが判明した。本検討からIL-1βあるいはIL-18どちらかの抑制のみではMASの制御は困難であることが予想され、今後IL-1/IL-18 dual blockerの開発と臨床応用が望まれる。

研究成果

• [雑誌論文] Comparison of serum biomarkers for the diagnosis of macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis (2021)
  • 著者名/発表者名: Takakura M, Shimizu M, Irabu H, Sakumura N, Inoue N, Mizuta M, Nakagishi Y, Yachie A.
  • 雑誌名: Clin Immunol. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.clim.2019.108252.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extensive serum biomarker analysis in patients with macrophage activation syndrome associated with systemic lupus erythematosus (2021)
  • 著者名/発表者名: Usami M, Shimizu M, Mizuta M, Inoue N, Irabu H, Sakumura N, Nakagishi Y, Yachie A.
  • 雑誌名: Clin Immunol. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.clim.2019.108255.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of serum cytokine profiles in macrophage activation syndrome complicating different background rheumatic diseases in children (2021)
  • 著者名/発表者名: Mizuta M, Shimizu M, Irabu H, Usami M, Inoue N, Nakagishi Y, Wada T, Yachie A.
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: 60 ページ: 231-238
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keaa299.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of interleukin-18 for the diagnosis and prediction of disease course in systemic juvenile idiopathic arthritis (2021)
  • 著者名/発表者名: Mizuta M, Shimizu M, Inoue N, Ikawa Y, Nakagishi Y, Yasuoka R, Iwata N, Yachie A.
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keaa634.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrophage activation syndrome in systemic juvenile idiopathic arthritis (2021)
  • 著者名/発表者名: Masaki Shimizu
  • 雑誌名: Immunological Medicine 巻: - ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of serum biomarkers for the diagnosis of macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis during tocilizumab therapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Irabu H, Shimizu M, Kaneko S, Inoue N, Mizuta M, Nakagishi Y, Yachie A.
  • 雑誌名: Pediatr Res 巻: 88 ページ: 934-939
  • DOI: 10.1038/s41390-020-0843-4.
  • 査読あり
• [学会発表] サイトカインプロファイリング － どんな時にオーダーするのか？何が分かるのか？ (2020)
  • 著者名/発表者名: 清水正樹
  • 学会等名: 第123回 日本小児科学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 多面的サイトカイン解析からみた マクロファージ活性化症候群(MAS)の臨床的特徴. (2020)
  • 著者名/発表者名: 清水正樹
  • 学会等名: 第64回 日本リウマチ学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Macrophage Activation Syndrome: Analysis of various Cytokines. (2020)
  • 著者名/発表者名: Masaki Shimizu
  • 学会等名: 22nd Asia-Pacific League of Associations for Rheumatology Congress
  • 国際学会 / 招待講演