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2019 年度 実施状況報告書

若年性遺伝子による小児脳難病の遺伝子治療法開発

研究課題

研究課題/領域番号 18K07788
研究機関滋賀医科大学

研究代表者

森 雅樹  滋賀医科大学, 神経難病研究センター, 特任准教授 (10602625)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード若年特性 / 若年性遺伝子 / 若年性リンクRNA / 細胞若年性 / 年齢依存的オルタナティブ・スプライシング / 若年性トランスクリプトーム / 細胞代謝
研究実績の概要

小児期の神経難病の病態理解と治療法開発を目指し、小児発達期の大脳皮質および心筋細胞・肝細胞で高発現している遺伝子群を若年性遺伝子 (juvenility-associated genes, JAGs) として同定した。さらに、トランスクリプトーム解析の対象を非コードRNAに拡張し、若年期臓器で高発現しているロング・ノンコーディングRNA (lncRNA)として、若年性リンクRNAを同定した (juvenility-associated lncRNA, JALNC)。加えて、発達期においては、成人後には認められない特有のパターンのオルタナティブ・スプライシングが起きることをゲノムワイドに明らかにし、年齢依存的オルタナティブ・スプライシング (age-dependent alternative splicing, ADAS)として同定した。ADASにより、ミトコンドリア機能のほか、タンパク質合成が制御を受け、細胞の代謝ダイナミクスが変化することを明らかにし、国際学術誌にて発表した。
ADASの直接的な標的は、EIF4A2やRBM7であり、若年期にはこれらの酵素の同化型バリアントが発現する。小児期は高い同化活性によって特徴づけられる。両酵素のような同化に関わる酵素分子の発現が、成人後には認められなくなる若年期の成長活性の分子実体である可能性がある。
小児難病治療を目的とする観点から、小児が本来もっている成長のポテンシャルをさらに引き出すことがを考えている。EIF4A2やRBM7の同化型バリアントの発現を誘導するような治療戦略が考えられ、今後の研究を推進するための重要な知見が得られた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

次世代シーケンサーを用いた包括的トランスクリプトーム解析およびバイオインフォマティクス解析により、臓器発達期において、オルタナティブ・スプライシングのパターンがゲノムワイドに変化することを明らかにすることができた。発達期のスプライシングの変化についての研究は前例が少なく、バイオインフォマティクス解析を駆使して網羅的にスプライシング・イベントを定量的に解析できた意義は大きいと考えられる。同知見は国際学術誌にて発表を行った。
また、このオルタナティブ・スプライシング解析により、難病治療における有力な遺伝子標的を同定することができた。この知見により、今後、より標的を絞り込み、治療を見据えた研究の推進が可能になるため、計画以上の進展と考える。

今後の研究の推進方策

同定された年齢依存的オルタナティブ・スプライシング (ADAS) の標的遺伝子について、小児神経難病の治療戦略の確立につなげる治療を推進する。標的遺伝子として同定されたEIF4A2やRBM7は、それぞれmicroRNAによるタンパク質への翻訳抑制や、リボソーム生成に関わるsnoRNAの分解を担う酵素である。両者は代謝において異化 (catabolism) にはたらく分子であるが、発達期の成長や成熟における役割はよくわかっていない。今後の研究は、両酵素を含めた治療標的候補分子についての分子細胞解析および動物を活用した疾患モデル解析により、病態の治療研究を推進する。
小児期の神経難病モデルについて、分子細胞生物学解析のほか、病理解析および行動解析のプラットフォームも配備を進めており、これらの解析系を用いて、動物個体における神経機能の解析も施行する。

  • 研究成果

    (12件)

すべて 2020 2019

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (9件)

  • [雑誌論文] Srsf7 Establishes the Juvenile Transcriptome through Age-Dependent Alternative Splicing in Mice2020

    • 著者名/発表者名
      Kadota Yosuke、Jam Faidruz Azura、Yukiue Haruka、Terakado Ichiro、Morimune Takao、Tano Ayami、Tanaka Yuya、Akahane Sayumi、Fukumura Mayu、Tooyama Ikuo、Mori Masaki
    • 雑誌名

      iScience

      巻: 23 ページ: 1-15

    • DOI

      10.1016/j.isci.2020.100929

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Lin28a/let-7 pathway modulates the Hox code via Polycomb regulation during axial patterning in vertebrates2020

    • 著者名/発表者名
      Sato Tempei、Kataoka Kensuke、Ito Yoshiaki、Yokoyama Shigetoshi、Inui Masafumi、Mori Masaki、Takahashi Satoru、Akita Keiichi、Takada Shuji、Ueno-Kudoh Hiroe、Asahara Hiroshi
    • 雑誌名

      eLife

      巻: 9 ページ: 536208~53068

    • DOI

      10.7554/eLife.53608

  • [雑誌論文] The juvenility-associated long noncoding RNA Gm14230 maintains cellular juvenescence2019

    • 著者名/発表者名
      Tano Ayami、Kadota Yosuke、Morimune Takao、Jam Faidruz Azura、Yukiue Haruka、Bellier Jean-Pierre、Sokoda Tatsuyuki、Maruo Yoshihiro、Tooyama Ikuo、Mori Masaki
    • 雑誌名

      Journal of Cell Science

      巻: 132 ページ: 227801~227801

    • DOI

      10.1242/jcs.227801

  • [学会発表] 小児神経難病の治療法開発を目的とした基礎医学研究への取り組み2019

    • 著者名/発表者名
      森 雅樹、森宗孝夫、門田陽介、Faidruz Azura Jam, 田埜郁実、田中雄也、雪上晴加、赤羽紗由美、福村真優、秋田絵里奈、澤井千優、阿坂玲、西平愛、石川敦史、寳子丸佳音
    • 学会等名
      第46回日本脳科学会
  • [学会発表] Establishment of the therapeutic approach for pediatric neurological disease utilizing juvenility-associated lncRNA.2019

    • 著者名/発表者名
      Takao Morimune, Masaki Mori
    • 学会等名
      第46回日本脳科学会
  • [学会発表] 若年性遺伝子Srsf7は年齢依存的スプライシングを通して若年性トランスクリプトームを形成する。[奨励賞受賞]2019

    • 著者名/発表者名
      雪上晴加、門田陽介、Faidruz Azura Jam, 寺門一郎、森宗孝夫、田埜郁実、田中雄也、赤羽紗由美、福村真優、遠山育夫、森 雅樹
    • 学会等名
      第46回日本脳科学会
  • [学会発表] “Elucidation of a new role for cell competition in the brain homeostasis”2019

    • 著者名/発表者名
      Faidruz Azura Jam, Takao Morimune, Yosuke Kadota, Ayami Tano, Sayumi Akahane, Mayu Fukumura, Haruka Yukiue, Yuya Tanaka, Masaki Mori
    • 学会等名
      第46回日本脳科学会
  • [学会発表] Conservation of lncRNA between human and mice and their therapeutic potentials for neurological diseases2019

    • 著者名/発表者名
      Yosuke Kadota, Faidruz Azura Jam, Takao Morimune, Ayami Tano, Sayumi Akahane, Mayu Fukumura, Haruka Yukiue, Yuya Tanaka, Masaki Mori
    • 学会等名
      第46回日本脳科学会
  • [学会発表] Utilization of juvenility-associated genes for treating pediatric neurological diseases.2019

    • 著者名/発表者名
      Masaki Mori, Takao Morimune, Yosuke Kadota, Faidruz Azura Jam, Ayami Tano, Yuya Tanaka, Haruka Yukiue, Sayumi Akahane, Mayu Fukumura.
    • 学会等名
      第61回小児神経学会学術集会
  • [学会発表] 若年特性を活用した小児神経疾患の治療戦略2019

    • 著者名/発表者名
      Takao Morimune, Masaki Mori
    • 学会等名
      第61回小児神経学会学術集会
  • [学会発表] 若年性ロングノンコーディングRNAによる小児難病の創薬標的の拡張2019

    • 著者名/発表者名
      森 雅樹、森宗孝夫、Faidruz Azura Jam、門田陽介、田埜郁実、田中雄也、赤羽紗由美、福村真優、雪上晴加.
    • 学会等名
      第122回日本小児科学会
  • [学会発表] 脳の小児特性を実現する若年性遺伝子の分子機能2019

    • 著者名/発表者名
      森宗孝夫、Faidruz Azura Jam、門田陽介、田埜郁実、田中雄也、雪上晴加、赤羽紗由美、福村真優、丸尾良浩、森 雅樹.
    • 学会等名
      第122回日本小児科学会

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公開日: 2021-01-27  

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