福山型筋ジストロフィーの中枢症状の克服を目指した評価系構築と治療法の確立

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K07790
• 研究機関: 藤田医科大学
• 研究代表者: 池田 真理子 (谷口) 藤田医科大学, 大学病院, 准教授 (00410738)
• 研究分担者: 石垣 景子 東京女子医科大学, 医学部, 准教授 (10366304) ; 小林 千浩 神戸大学, 医学研究科, 准教授 (90324780)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 福山型筋ジストロフィー / 筋ジストロフィー / 創薬開発 / 低分子化合物

研究実績の概要

福山型先天性筋ジストロフィー（FCMD）は、乳幼児発症の重度の筋ジストロフィーに滑脳症等の先天性の脳奇形・重度知的障害を伴う、本邦特有の常染色体劣性の遺伝性難病である．申請者はFCMDが、原因遺伝子フクチンに挿入されたトランスポゾン配列により引き起こされる「スプライシング異常症」であることを見出し、核酸医薬による骨格筋に対する初の根治療法の可能性を報告し(Taniguchi-Ikeda, et al, Nature 2011,特許1，2)、現在前臨床試験が進行中である（投稿予定）．一方、中枢奇形やてんかんなど神経症状は患者及び家族のQOLを骨格筋症状同様に脅かすものであるが、その実態や病態は未解明な点が多く治療法がない．本研究は骨格筋に加え中枢神経症状にも応用可能なFCMDに対する治療法確立を目指し①FCMD患者の中枢・末梢神経症状を含めた評価系（機能・バイオマーカー評価系）の構築g具体的には頭部MRI・聴性脳幹反応・体性感覚誘発電位・末梢神経伝導速度・知能評価・自②モデルマウスや疾患特異的iPS細胞などの疾患モデルによる病態評価と、治療アッセイ系構築、核酸に加え低分子化合物・酵素補充療法・細胞治療法などの新たな治療法開発研究を行う．③低分子化合物や酵素補充療法などの新規治療法確立
低分子化合物や酵素補充（コレラトキシンと架橋剤を用いた融合蛋白作成・フクチンノックアウト細胞への投与と病態改善の検討）での評価を行う．スプライシング補正・糖鎖補正を検出する細胞アッセイ系の作成、低分子化合物スクリーニング・モデル系での評価を試みる．本年度は聴覚特性について臨床試験ののち福山型の重症では難聴が、典型例では聴覚過敏性が見られる成果をえた。バイオマーカーにおいても絞り込みを行った。低分子化合物についても効果のみられる化合物を同定した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

１　バイオマーカーや中枢神経系の評価系に関しては、臨床及び基礎方面から成果が出つつある。
２　モデル作成についても成果が出つつある。
３　低分子化合物も評価系をもちいてアッセイし、複数の化合物について成果がでつつある

今後の研究の推進方策

①FCMD患者の中枢・末梢神経症状を含めた評価系（機能・バイオマーカー評価系）の構築g具体的には頭部MRI・聴性脳幹反応・体性感覚誘発電位・末梢神経伝導速度・知能評価・自
②モデルマウスや疾患特異的iPS細胞などの疾患モデルによる病態評価と、治療アッセイ系構築、核酸に加え低分子化合物・酵素補充療法・細胞治療法などの新たな治療法開発研究を行う．
③低分子化合物や酵素補充療法などの新規治療法確立
低分子化合物や酵素補充（コレラトキシンと架橋剤を用いた融合蛋白作成・フクチンノックアウト細胞への投与と病態改善の検討）での評価を行う．スプライシング補正・糖鎖補正を検出する細胞アッセイ系の作成、低分子化合物スクリーニング・モデル系での評価を試みる．
①、②、③についてほぼ成果がでつつあるため、最終年度は再現性をみて、評価の発表を行いたいとかんがえている。酵素補充に関しては未達であり、今後の方向性について再検討を予定している。

次年度使用額が生じた理由

新型コロナウイルスにより使用した医歯薬を取り寄せられなかった,
研究に参加できる要員が激減したため研究が停滞しあまり費用を使わなかった

研究成果

• [雑誌論文] A case of a parthenogenetic 46,XX/46,XY chimera presenting ambiguous genitalia. (2020)
  • 著者名/発表者名: Rie Kawamura,Takema Kato,Shunsuke Miyai,Fumihiko Suzuki,Yuki Naru,Maki Kato,Keiko Tanaka,Miwako Nagasaka,Makiko Tsutsumi,Hidehito Inagaki,Tomoaki Ioroi,Makiko Yoshida,Tomoya Nao,Laura K Conlin,Kazumoto Iijima,Hiroki Kurahashi,Mariko Taniguchi-Ikeda
  • 雑誌名: Journal of human genetics 巻: － ページ: -
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 福山型筋ジストロフィーに対する治療法開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 池田真理子
  • 学会等名: 第46回日本脳科学会
  • 招待講演
• [学会発表] Optimizing antisense oligonucleotides for the treatment of Fukuyama muscular dystrophy (2019)
  • 著者名/発表者名: Mariko Taniguchi-Ikeda
  • 学会等名: World Muscle Society
  • 国際学会
• [学会発表] Severe mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy caused by DNA ligase enzyme deficiency (2019)
  • 著者名/発表者名: 池田真理子
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会
• [図書] 遺伝子医学 MOOK別冊 (2019)
  • 著者名/発表者名: 長坂美和子 池田真理子
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 筋ジストロフィーと遺伝カウンセリング