中等症・軽症血友病Ａにおける第Ⅷ因子の凝血学的特性に基づく新規治療戦略の開発

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K07798
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 矢田 弘史 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (30635785)
• 研究分担者: 野上 恵嗣 奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (50326328)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 血友病A / インヒビター / 分子異常症

研究実績の概要

中等症・軽症血友病A患者の有する異常FVIIIの原因となるFVIII遺伝子変異について、ダイレクトシーケンス法による全エクソン領域における遺伝子解析に加えて、MLPA法及びLong-PCR法を駆使して検索を進めた。Long-PCR法によって、一般には重症型を呈すると考えられる遺伝子構造変異の存在が示唆された中等症血友病Aの兄弟例において、F8近傍のテロメア側遺伝子を含んだ構造変異についても検索した結果、イントロン領域での複雑な遺伝子構造変異の存在が示唆された。一方、FVIIaを用いた中等症・軽症血友病Ａの異常FVIII特性に基づく新規個別化治療戦略として、FVIIaによるTF依存的FVIII活性化反応機序に関する検討を行った。全長型FVIIIとBドメイン除去型FVIIIとで比較検討し、また、トロンビンによるFVIIIの活性化(・不活化)に重要なアミノ酸残基である、Arg372及びArg336を他のアミノ酸残基に置換したFVIII変異体を発現し、FVIIaによるTF依存的FVIII活性化反応における影響を検討した。さらに、中等症・軽症血友病Ａの異常FVIII特性を、血漿によるFXa生成試験を用いて検討した結果、中等症・軽症血友病Aの異常FVIII特性は、FIXa、FX及びPLとの反応性により評価可能であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Novel Insights and New Developments Regarding Coagulation Revealed by Studies of the Anti-Factor IXa (Activated Factor IX)/Factor X Bispecific Antibody, Emicizumab. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yada K, Nogami K
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 巻: 40(5) ページ: 1148-1154
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.120.312919.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Emicizumab Improves Ex Vivo Clotting Function in Patients with Mild/Moderate Hemophilia A (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Y, Nogami K, Yada K, Furukawa S, Noguchi-Sasaki M, Hirata M, Shima M.
  • 雑誌名: Thrombosis and Haemostasis 巻: 120(6) ページ: 968-976
  • DOI: 10.1055/s-0040-1710315.
  • 査読あり