尿バイオマーカーによる小児紫斑病性腎炎新規診断法の開発

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K07799
• 研究機関: 和歌山県立医科大学
• 研究代表者: 島 友子 和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (60433364)
• 研究分担者: 吉川 徳茂 社会医療法人愛仁会高槻病院(臨床研究センター), 腎臓疾患研究室, 室長 (10158412) ; 中西 浩一 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50336880)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 尿バイオマーカー / 紫斑病性腎炎 / 非侵襲的診断 / 腎生検組織

研究実績の概要

IgA血管炎は、小児全身性血管炎として最多で、20～80%の症例に紫斑病性腎炎（HSPN）を合併し、小児の二次性糸球体腎炎の中で最も頻度が高く、HSPNの重症度がIgA血管炎の予後を左右する最重要因子となっている。
現時点では腎予後と発症早期の組織学的重症度はよく相関するため、病勢の把握及び治療には腎生検による病理組織学的診断が必須であるが、腎生検は侵襲的検査であり，繰り返し行うことも困難な状況がある。また、HSPNの中には無治療自然軽快する症例もあれば、一部に末期腎不全進行症例もあり、腎生検及び治療介入時期の決定が難しい。
そこで尿バイオマーカーを用いたHSPN及び重症度診断が腎生検から得られる結果と同等にになれば非常に有用であるため、腎生検組織診断にて確定診断がついた、HSPN、IgA腎症及び腎疾患のないスクリーニング検査で尿検体を採取した小児から尿検体を採取し、尿中NGAL、KIM－1、L-FABP、IL-18等の測定に加えtotal RNAを抽出し、ｍRNAの検出及び定量を行い、HSPN特有の尿バイオマーカーのパターンや各腎生検組織病変（メサンギウ
ム増殖、管内細胞増多、分節性硬化/癒着、尿細管萎縮/間質線維化、半月体、全節性硬化）との相関を検討して、尿バイオマーカーによるHSPN及びその重症度を診断することを目的とした。
計128検体を収集し、尿バイオマーカーを測定した後解析を行い、メサンギウム増殖を示す腎炎群ではL-FABP1, Megalin, Thy1, Cubilinの発現の低下、IgA腎症及びHSPNのIgA関連腎疾患群ではL-FABP1の発現の低下、Podocinの発現とIL-18の濃度の上昇の所見を得たが、IgA腎症とHSPNとの判別は不能であった。

研究成果

• [国際共同研究] Tronto General Hospital(カナダ)
  • 国名: カナダ
  • 外国機関名: Tronto General Hospital
• [国際共同研究] Regina Margarita Hospital(イタリア)
  • 国名: イタリア
  • 外国機関名: Regina Margarita Hospital
• [国際共同研究] University of Leicester(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: University of Leicester
• [国際共同研究] Cedars-Sinai Medical Center(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Cedars-Sinai Medical Center
• [国際共同研究] Peking University First Hospital(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: Peking University First Hospital
• [国際共同研究]
  • 他の国数: 4
• [雑誌論文] Clinical features of autosomal recessive polycystic kidney disease in the Japanese population and analysis of splicing in PKHD1 gene for determination of phenotypes (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishiko S, Morisada N, Kondo A, Nagai S, Aoto Y, Okada E, Rossanti R, Sakakibara N, Nagano C, Horinouchi T, Yamamura T, Ninchoji T, Kaito H, Hamada R, Shima Y, Nakanishi K, Matsuo M, Iijima K, Nozu K.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol . 巻: 26 ページ: 140-153
  • DOI: 10.1007/s10157-021-02135-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mycophenolate Mofetil after Rituximab for Childhood-Onset Complicated Frequently-Relapsing or Steroid-Dependent Nephrotic Syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Iijima K, Sako M, Oba M, Tanaka S, Hamada R, Sakai T, Ohwada Y, et al
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 33 ページ: 401-419
  • DOI: 10.1681/ASN.2021050643
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of membranous nephropathy secondary to asymptomatic Graves' disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Moniwa N, Shioya Y, Gocho Y, Takahashi S, Tanaka M, Furuhashi M, Kuroda S, Hama T, Shima Y, Ogawa Y, Miura T.
  • 雑誌名: CEN Case Rep. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s13730-021-00672-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Use of renin-angiotensin system inhibitors as initial therapy in children with Henoch-Schonlein purpura nephritis of moderate severity (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagai S, Horinouchi T, Ninchoji T, Kondo A, Aoto Y, Ishiko S, Sakakibara N, Nagano C, Yamamura T, Kaito H, Tanaka R, Shima Y, Fujimura J, Kamiyoshi N, Ishimori S, Nakanishi K, Yoshikawa N, Iijima K, Nozu K.
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s00467-021-05395-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of combination therapy for childhood complicated focal IgA nephropathy (2022)
  • 著者名/発表者名: Aoto Y, Ninchoji T, Kaito H, Shima Y, Fujimura J, Kamiyoshi N, Ishimori S, Nakanishi K, Minamikawa S, Ishiko S, Sakakibara N, Nagano C, Horinouchi T, Yamamura T, Nagai S, Kondo A, Inaguma Y, Tanaka R, Yoshikawa N, Iijima K, Nozu K.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s10157-022-02190-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive genetic analysis using next-generation sequencing for the diagnosis of nephronophthisis-related ciliopathies in the Japanese population (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakakibara N, Nozu K, Yamamura T, Horinouchi T, Nagano C, Ye MJ, Ishiko S, Aoto Y, Rossanti R, Hamada R, Okamoto N, Shima Y, Nakanishi K, Matsuo M, Iijima K, Morisada N.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1038/s10038-022-01020-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicopathological significance of glomerular capillary IgA deposition in childhood IgA nephropathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Shima Y, Nakanishi K, Mukaiyama H, Tanaka Y, Wada T, Tanaka R, Kaito H, Nozu K, Sako M, Iijima K, Yoshikawa N.
  • 雑誌名: Pediatric Nephrology 巻: 36 ページ: 899-908
  • DOI: 10.1007/s00467-020-04772-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Non-immunosuppressive therapies for childhood IgA nephropathy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shima Y, Nakanishi K, Yoshikawa N.
  • 雑誌名: Pediatric Nephrology 巻: 36 ページ: 3057-3065
  • DOI: 10.1007/s00467-021-04954-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Utility of glomerular Gd-IgA1 staining for indistinguishable cases of IgA nephropathy or Alport syndrome (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishiko S, Tanaka A, Takeda A, Hara M, Hamano N, Koizumi M, Ueno T, Hayashi H, Kondo A, Nagai S, Aoto Y, Sakakibara N, Nagano C, Horinouchi T, Yamamura T, Ninchoji T, Shima Y, Nakanishi K, Yoshikawa N, Iijima K, Nozu K.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol. 巻: 25 ページ: 779-787
  • DOI: 10.1007/s10157-021-02054-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and histological features in pediatric and adolescent/young adult patients with renal disease: a cross-sectional analysis of the Japan Renal Biopsy Registry (J-RBR) (2021)
  • 著者名/発表者名: Urushihara M, Sato H, Shimizu A, Sugiyama H, Yokoyama H, Hataya H, Matsuoka K, Okamoto T, Ogino D, Miura K, Hamada R, Hibino S, Shima Y, Yamamura T, Kitamoto K, Ishihara M, Konomoto T, Hattori M; the Committee for Renal Biopsy and Disease Registry of the Japanese Society of Nephrology.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol. 巻: 25 ページ: 1018-1026
  • DOI: 10.1007/s10157-021-02077-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Examination of the predicted prevalence of Gitelman syndrome by ethnicity based on genome database (2021)
  • 著者名/発表者名: Kondo A, Nagano C, Ishiko S, Omori T, Aoto Y, Rossanti R, Sakakibara N, Horinouchi T, Yamamura T, Nagai S, Okada E, Shima Y, Nakanishi K, Ninchoji T, Kaito H, Takeda H, Nagase H, Morisada N, Iijima K, Nozu K.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 11 ページ: 16099
  • DOI: 10.1038/s41598-021-95521-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Systematic Review of Genotype-Phenotype Correlations in Frasier Syndrome (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsuji Y, Yamamura T, Nagano C, Horinouchi T, Sakakibara N, Ishiko S, Aoto Y, Rossanti R, Okada E, Tanaka E, Tsugawa K, Okamoto T, Sawai T, Araki Y, Shima Y, Nakanishi K, Nagase H, Matsuo M, Iijima K, Nozu K.
  • 雑誌名: Kidney Int Rep . 巻: 6 ページ: 2585-2593
  • DOI: 10.1016/j.ekir.2021.07.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Defining renal remission in an international cohort of 248 children and adolescents with lupus nephritis (2021)
  • 著者名/発表者名: De Mutiis C, Wenderfer SE, Orjuela A, Bagga A, Basu B, Sar T, Aggarwal A, Jain A, Yap HK, Ito S, Ohnishi A, Iwata N, Kasapcopur O, Laurent A, Mastrangelo A, Ogura M, Shima Y, Rianthavorn P, Silva CA, Trindade V, Dormi A, Tullus K.
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford) 巻: - ページ: keab746
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keab746
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Last Nucleotide Substitutions of COL4A5 Exons Cause Aberrant Splicing (2021)
  • 著者名/発表者名: Aoto Y, Horinouchi T, Yamamura T, Kondo A, Nagai S, Ishiko S, Okada E, Rossanti R, Sakakibara N, Nagano C, Awano H, Nagase H, Shima Y, Nakanishi K, Matsuo M, Iijima K, Nozu K.
  • 雑誌名: Kidney Int Rep. 巻: 7 ページ: 108-116
  • DOI: 10.1016/j.ekir.2021.10.012.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 重度の小児IgA腎症に対するプレドニゾロン、ミゾリビン、リシノプリルを用いた3剤併用治療法の有効性の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 島友子、向山弘展、田中侑、和田卓三、貝藤裕史、田中亮二郎、野津寛大、飯島一誠、吉川徳茂、中西浩一
  • 学会等名: 第45回IgA 腎症研究会学術集会
• [学会発表] 遺伝子解析で診断しえた軽症常染色体劣性多発性嚢胞腎の長期経過 (2022)
  • 著者名/発表者名: 島友子、向山弘展、田中侑、和田卓三、中西浩一
  • 学会等名: 第35回近畿小児科学会
• [学会発表] Efficacy of New Combination Therapy with Prednisolone, Mizoribine, and Lisinopril for Severe Childhood IgA Nephropathy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shima Y, Mukaiyama H, Tanaka Y, Wada T, Kaito H, R, Tanaka R, Nozu K, Iijima K, Yoshikawa N, Nakanishi K.
  • 学会等名: The 54th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] Two male relatives with OFD1 mutations. (2021)
  • 著者名/発表者名: Wada T, Shima Y, Tanaka Y, Mukaiyama H, Morisada N, Nozu K, Iijima K, Nakanishi K.
  • 学会等名: The 18th Japan-Korea-China Pediatric Nephrology Seminar
  • 国際学会
• [学会発表] Pediatric IgA Nephropathy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shima Y
  • 学会等名: The 16th congress of Asian Society for Pediatric Reserch
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Oxford分類を用いた小児IgA腎症、紫斑病性腎炎の臨床病理学的所見の比較 (2021)
  • 著者名/発表者名: 島友子、中西浩一、田中侑、向山弘展、和田卓三、浜武継、佐藤匡、貝藤裕史、野津寛大、田中亮二郎、飯島一誠、鈴木啓之、吉川徳茂
  • 学会等名: 第124回日本小児科学会学術集会
• [学会発表] Oxford 分類による小児 IgA 腎症（IgAN），紫斑病性腎炎（IgAVN）の臨床病理学的検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 島友子、浜武継、向山弘展、田中侑、野津寛大、田中亮二郎、飯島一誠、吉川徳茂、中西浩一
  • 学会等名: 第50回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] IgA腎症Oxford分類を用いた病理学的重症度スコアリングの開発と検証 (2021)
  • 著者名/発表者名: 島友子、向山弘展、田中侑、和田卓三、野津寛大、田中亮二郎、飯島一誠、吉川徳茂、中西浩一
  • 学会等名: 第56回日本小児腎臓病学会
• [学会発表] 遺伝子解析で診断しえた軽症常染色体劣性多発性嚢胞腎の長期経過 (2021)
  • 著者名/発表者名: 島友子、島袋渡、向山弘展、田中侑、和田卓三、森貞直哉、野津寛大、飯島一誠、中西浩一
  • 学会等名: 第29回発達腎研究会