染色体微細構造異常による神経発達障害の成因解明

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K07803
• 研究機関: 東京女子医科大学
• 研究代表者: 山本 俊至 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (20252851)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: マイクロアレイ染色体検査 / 次世代シーケンス / デジタルPCR / long sequence

研究実績の概要

ヒトゲノムの一次構造情報を応用したマイクロアレイや次世代シーケンス技術が広まってきたことによって、微細なゲノム構造異常を同定することが可能となった。特に、神経発達障害患者においては、このようなゲノム構造異常がしばしば発症に関わっていることが明らかになってきた。中には、リピート配列やレトロトランスポゾン挿入等、一次構造の特徴から生じたものもあるが、今のところメカニズムが明らかでない複雑なゲノム構造異常も存在する。本研究では、これまでの理解では解釈できないメカニズムによると考えられるユニークな構造異常の切断点解析を行い、新たなメカニズムを明らかにしたいと考えている。前年度よりNanopore sequenceを用いたlong sequenceによる全ゲノム解析に取り組んでいる。これにより、これまでに解析できた例のうち1例は、複数の切断点を同定することができ、引き続き行ったサンガー解析により、全ての融合点がnon-homologous end-joiningを示していることを明らかにできた。その結果、総合的に勘案してこの複雑な構造異常はchromothripsisによって生じたものと考えられた。現在同様の解析を積み増しているところであり、解析中途のものにおいては、まだ未確定ではあるが、chromoanasynthesisと考えられるメカニズムを示した例もあった。また、2段階プロセスによって生じたと考えられるものもあり、現在解析中である。これらの解析を通じて、普遍的なゲノム構造異常のメカニズムと疾患との関連を明らかにしたい。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

計画通りデータを収集できており、さらに新たなデータも収集中である。まとまったデータが得られたものについては論文化作業中であり、計画通り研究を進めることができている。

今後の研究の推進方策

計画通り、データ収集を進め、全て論文として公表できる見込みである。

次年度使用額が生じた理由

計画していた予算より少ない予算で研究計画を進めることができたものであり、研究の進捗には特に問題はなかった。次年度においては繰越予算を使って解析数をさらに増やして研究を進め、より良い結果が得られるものと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Analyses of breakpoint-junctions of complex genomic rearrangements comprising multiple consecutive microdeletions by nanopore sequencing. (2020)
  • 著者名/発表者名: Imaizumi T, Yamamoto-Shimojima K, Yanagishita T, Ondo Y, Yamamoto T.
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel α-spectrin pathogenic variant in trans to α-spectrin LELY causing neonatal jaundice with hemolytic anemia from hereditary pyropoikilocytosis coexisting with Gilbert syndrome. (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Togawa T, Kanno H, Ogura H, Yamamoto T, Sugiura T, Kouwaki M, Saitoh S.
  • 雑誌名: J Pediatr Hemat/Onc 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deletion in the cobalamin synthetase W domain-containing protein 1 gene is associated with congenital anomalies of the kidney and urinary tract. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanda S, Ohmuraya M, Akagawa H, Horita S, Yoshida Y, Kaneko N, Sugawara N, Ishizuka K, Miura K, Harita Y, Yamamoto T, Oka A, Araki K, Furukawa T, Hattori M.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 31 ページ: 139-147
  • DOI: doi: 10.1681/ASN.2019040398.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Primrose syndrome associated with unclassified immunodeficiency and a novel ZBTB20 mutation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto-Shimojima K, Imaizumi T, Akagawa H, Kanno H, Yamamoto T.
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 巻: 182 ページ: 521-526
  • DOI: doi: 10.1002/ajmg.a.61432.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of a simple and rapid method to detect MECP2 duplications using digital polymerase chain reaction. (2020)
  • 著者名/発表者名: Imaizumi T, Yamamoto-Shimojima K, Yamamoto H, Yamamoto T.
  • 雑誌名: Congenit Anom (Kyoto). 巻: 60 ページ: 10-14
  • DOI: doi: 10.1111/cga.12325.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Duchenne型筋ジストロフィー患者の母親で認められたモザイク変異と遺伝カウンセリング. (2020)
  • 著者名/発表者名: 村松みゆき, 白井謙太朗, 今泉太一, 柳下友映, 山本圭子, 山本俊至.
  • 雑誌名: 脳と発達 巻: 52 ページ: 41-44
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genomic backgrounds of Japanese patients with undiagnosed neurodevelopmental disorders. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Imaizumi T, Yamamoto-Shimojima K, Lu Y, Yanagishita T, Shimada S, Chong PF, Kira R, Ueda R, Ishiyama A, Takeshita E, Momosaki K, Ozasa S, Akiyama T, Kobayashi K, Oomatsu H, Kitahara H, Yamaguchi T, Imai K, Kurahashi H, Okumura A, Oguni H, Seto T, Okamoto N.
  • 雑誌名: Brain Dev. 巻: 41 ページ: 776-782
  • DOI: doi: 10.1016/j.braindev.2019.05.007.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preimplantation genetic testing for aneuploidy: a comparison of live birth rates in patients with recurrent pregnancy loss due to embryonic aneuploidy or recurrent implantation failure. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Sugiura-Ogasawara M, Ozawa F, Yamamoto T, Kato T, Kurahashi H, Kuroda T, Aoyama N, Kato K, Kobayashi R, Fukuda A, Utsunomiya T, Kuwahara A, Saito H, Takeshita T, Irahara M.
  • 雑誌名: Hum Reprod. 巻: 34 ページ: 2340-2348
  • DOI: doi: 10.1093/humrep/dez229.
  • 査読あり
• [雑誌論文] PRRT2 mutations in Japanese patients with benign infantile epilepsy and paroxysmal kinesigenic dyskinesia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okumura A, Shimojima K, Kurahashi H, Numoto S, Shimada S, Ishii A, Ohmori I, Takahashi S, Awaya T, Kubota T, Sakakibara T, Ishihara N, Hattori A, Torisu H, Tohyama J, Inoue T, Haibara A, Nishida T, Yuhara Y, Miya K, Tanaka R, Hirose S, Yamamoto T.
  • 雑誌名: Seizure 巻: 71 ページ: 1-5
  • DOI: doi: 10.1016/j.seizure.2019.05.017.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Compound heterozygous ALDH7A1 mutation causes the hemi-allelic expression in a patient with pyridoxine-dependent epilepsy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yanagishita T, Yamamoto-Shimojima K, Koike T, Nasu H, Takahashi Y, Akiyama T, Nagata S, Yamamoto T.
  • 雑誌名: Tokyo Women's Medical University Journal 巻: 3 ページ: 73-77
  • DOI: doi.org/10.24488/twmuj.2019005.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Narrowing down the region responsible for 1q23.3q24.1 microdeletion by identifying the smallest deletion. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hoshina T, Seto T, Shimono T, Sakamoto H, Okuyama T, Hamazaki T, Yamamoto T.
  • 雑誌名: Hum Genome Var. 巻: 6 ページ: 47
  • DOI: doi: 10.1038/s41439-019-0079-1.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Natural histories of patients with Wolf-Hirschhorn syndrome derived from variable chromosomal abnormalities. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto-Shimojima K, Kouwaki M, Kawashima Y, Itomi K, Momosaki K, Ozasa S, Okamoto N, Yokochi K, Yamamoto T.
  • 雑誌名: Congenit Anom (Kyoto). 巻: 59 ページ: 169-173
  • DOI: doi: 10.1111/cga.12318.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sequential radiologic findings in osteopathia striata with cranial sclerosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomita Y, Chong P-F, Yamamoto T, Akaminea S, Imaizumi T, Kira R.
  • 雑誌名: Diagn Interv Imaging. 巻: 100 ページ: 529-531
  • DOI: doi: 10.1016/j.diii.2019.04.001.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Advantages of ddPCR in detection of PLP1 duplications. (2019)
  • 著者名/発表者名: Imaizumi T, Yamamoto-Shimojima K, Yamamoro T.
  • 雑誌名: Intractable Rare Dis Res. 巻: 8 ページ: 198-202
  • DOI: doi: 10.5582/irdr.2019.01067.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elucidation of the pathogenic mechanism and potential treatment strategy for a female patient with spastic paraplegia derived from a single-nucleotide deletion in PLP1. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto-Shimojima K, Imaizumi T, Aoki Y, Inoue K, Kaname T, Okuno Y, Muramatsu H, Kato K, Yamamoto T.
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 64 ページ: 665-671
  • DOI: doi: 10.1038/s10038-019-0600-x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of de novo splice site variant in SLC35A2 showing developmental delays, spastic paraplegia, and delayed myelination. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto S, Nakashima M, Ohashi T, Hiraide T, Kurosawa K, Yamamoto T, Takanashi J, Osaka H, Inoue K, Miyazaki T, Wada Y, Okamoto N, Saitsu H.
  • 雑誌名: Mol Genet Genomic Med. 巻: 7 ページ: e814
  • DOI: doi: 10.1002/mgg3.814.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phenotypic features of 1q41q42 microdeletion including WDR26 and FBXO28 are clinically recognizable: The first case from Japan. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yanagishita T, Yamamoto-Shimojima K, Nakano S, Sasaki T, Shigematsu H, Imai K, Yamamoto T.
  • 雑誌名: Brain Dev. 巻: 41 ページ: 452-455
  • DOI: doi: 10.1016/j.braindev.2018.12.006.
  • 査読あり
• [雑誌論文] De novo 1p35.2 microdeletion including PUM1 identified in a patient with sporadic West syndrome. (2019)
  • 著者名/発表者名: Imaizumi T, Mogami Y, Okamoto N, Yamamoto-Shimojima K, Yamamoto T.
  • 雑誌名: Congenit Anom (Kyoto). 巻: 59 ページ: 193-194
  • DOI: doi: 10.1111/cga.12322.
  • 査読あり
• [学会発表] 小児神経科医が知っておくべき臨床遺伝学的検査. (2020)
  • 著者名/発表者名: 山本俊至
  • 学会等名: 第20回常総セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Genomic backgrounds of Japanese patients with undiagnosed neurodevelopmental disorders. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Imaizumi T, Yamamoto-Shimojima K, Yanagishita T, Seto T, Okamoto N.
  • 学会等名: The 59th Annual Meeting of the Japanese Teratology Society/ The 13th World Congress of the International Cleftlip and Palate Foundation -CLEFT 2019-
  • 国際学会
• [学会発表] 着床前染色体異数性診断(PGT-A)に用いる染色体数的異常の診断方法の検討. (2019)
  • 著者名/発表者名: 山本俊至, 山本圭子, 恩藤由美子, 青山直樹, 黒田知子, 加藤恵一.
  • 学会等名: 臨床遺伝2019 in Sapporo/第26回日本遺伝子診療学会大会・第43回日本遺伝カウンセリング学会学術集会合同学術集会
• [学会発表] 神経発達障害に対するクリニカルシーケンスの診断効率. (2019)
  • 著者名/発表者名: 山本俊至, 今泉太一, 山本圭子, 柳下友映, 瀬戸俊之, 岡本伸彦.
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第64回大会
• [図書] 症例でわかる小児神経疾患の遺伝学的アプローチ (2019)
  • 著者名/発表者名: 山本俊至
  • 総ページ数: 212
  • 出版者: 診断と治療社
  • ISBN: 4787824376