染色体微細構造異常による神経発達障害の成因解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K07803
• 研究機関: 東京女子医科大学
• 研究代表者: 山本 俊至 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (20252851)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: ゲノムコピー数 / 染色体構造異常 / 次世代シーケンス / ロングリードシーケンス / マイクロアレイ

研究実績の概要

ヒトゲノムの一次構造情報を応用したマイクロアレイや次世代シーケンス技術が広まってきたことによって、微細なゲノム構造異常を同定することが可能となった。特に、神経発達障害患者においては、このようなゲノム構造異常がしばしば発症に関わっていることが明らかになってきた。中には、リピート配列やレトロトランスポゾン挿入等、一次構造の特徴から生じたものもあるが、今のところメカニズムが明らかでない複雑なゲノム構造異常も存在する。本研究では、これまでの理解では解釈できないメカニズムによると考えられるユニークな構造異常の切断点解析を行い、新たなメカニズムを明らかにすることを目的としている。この目的のため、Nanopore sequenceを用いたlong sequenceによる全ゲノム解析を行った。これにより複雑な構造異常がchromothripsisによって生じたものと、chromoanasynthesisによって生じたものを同定でき、複雑な染色体異常のメカニズムに迫ることができた。さらに、重複の両端が３重複している複雑な異常を２例の患者において見出し、この構造異常についても同様の解析を行った。その結果、２例とも一見複雑な構造異常が、たった２か所の切断・融合点によって構成されていることを世界で初めて明らかにした。うち１例は切断・融合点にレトロトランスポゾンの挿入が認められた。これらの成果は全て国際誌に論文発表することができた。この知見をもとにさらに解析を進め複雑な染色体構造異常のメカニズムを解明する必要がある。

研究成果

• [雑誌論文] Deep intronic deletion in intron 3 of PLP1 is associated with a severe phenotype of Pelizaeus-Merzbacher disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto-Shimojima Keiko、Akagawa Hiroyuki、Yanagi Kumiko、Kaname Tadashi、Okamoto Nobuhiko、Yamamoto Toshiyuki
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 8 ページ: 14～14
  • DOI: 10.1038/s41439-021-00144-y
• [雑誌論文] Breakpoint junction analysis for complex genomic rearrangements with the caldera volcano‐like pattern (2020)
  • 著者名/発表者名: Yanagishita Tomoe、Imaizumi Taichi、Yamamoto‐Shimojima Keiko、Yano Tamami、Okamoto Nobuhiko、Nagata Satoru、Yamamoto Toshiyuki
  • 雑誌名: Human Mutation 巻: 41 ページ: 2119～2127
  • DOI: 10.1002/humu.24108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Complex chromosomal rearrangements of human chromosome 21 in a patient manifesting clinical features partially overlapped with that of Down syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Imaizumi Taichi、Yamamoto-Shimojima Keiko、Yanagishita Tomoe、Ondo Yumiko、Nishi Eriko、Okamoto Nobuhiko、Yamamoto Toshiyuki
  • 雑誌名: Human Genetics 巻: 139 ページ: 1555～1563
  • DOI: 10.1007/s00439-020-02196-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analyses of breakpoint junctions of complex genomic rearrangements comprising multiple consecutive microdeletions by nanopore sequencing (2020)
  • 著者名/発表者名: Imaizumi Taichi、Yamamoto-Shimojima Keiko、Yanagishita Tomoe、Ondo Yumiko、Yamamoto Toshiyuki
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 65 ページ: 735～741
  • DOI: 10.1038/s10038-020-0762-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induced pluripotent stem cells established from a female patient with Xq22 deletion confirm that BEX2 escapes from X‐chromosome inactivation (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto‐Shimojima Keiko、Osawa Mitsujiro、Saito Megumu K.、Yamamoto Toshiyuki
  • 雑誌名: Congenital Anomalies 巻: 61 ページ: 63～67
  • DOI: 10.1111/cga.12403
• [雑誌論文] De novo SMARCA2 variants clustered outside the helicase domain cause a new recognizable syndrome with intellectual disability and blepharophimosis distinct from Nicolaides?Baraitser syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Cappuccio Gerarda、Telethon Undiagnosed Diseases Program、Sayou Camille、Tanno Pauline Le、Tisserant Emilie、Bruel Ange-Line、Kennani Sara El、,,,,Yamamoto Toshiyuki、et al.
  • 雑誌名: Genetics in Medicine 巻: 22 ページ: 1838～1850
  • DOI: 10.1038/s41436-020-0898-y
• [雑誌論文] Application of induced pluripotent stem cells in epilepsy (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirose Shinichi、Tanaka Yasuyoshi、Shibata Mami、Kimura Yuichi、Ishikawa Mitsuru、Higurashi Norimichi、Yamamoto Toshiyuki、Ichise Eisuke、Chiyonobu Tomohiro、Ishii Atsushi
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Neuroscience 巻: 108 ページ: 103535～103535
  • DOI: 10.1016/j.mcn.2020.103535
• [雑誌論文] Coffin‐Siris syndrome with bilateral macular dysplasia caused by a novel exonic deletion in ARID1B (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujita Takako、Ihara Yukiko、Hayashi Hitomi、Ishii Atsushi、Ideguchi Hiroshi、Inoue Takahito、Imaizumi Taichi、Yamamoto Toshiyuki、Hirose Shinichi
  • 雑誌名: Congenital Anomalies 巻: 60 ページ: 189～193
  • DOI: 10.1111/cga.12383
• [雑誌論文] The involvement of U-type dicentric chromosomes in the formation of terminal deletions with or without adjacent inverted duplications (2020)
  • 著者名/発表者名: Kato Takema、Inagaki Hidehito、Miyai Syunsuke、Suzuki Fumihiko、Naru Yuki、Shinkai Yasuko、Kato Asuka、Kanyama Kazuo、Mizuno Seiji、Muramatsu Yukako、Yamamoto Toshiyuki、Shinya Mitsuhisa、Tazaki Yukiko、Hiwatashi Sayuri、Ikeda Toshiro、Ozaki Mamoru、Kurahashi Hiroki
  • 雑誌名: Human Genetics 巻: 139 ページ: 1417～1427
  • DOI: 10.1007/s00439-020-02186-8