| 研究課題/領域番号 |
18K07815
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| 研究機関 | 信州大学 |
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研究代表者 |
高野 亨子 信州大学, 学術研究院医学系(医学部附属病院), 講師 (70392420)
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| 研究分担者 |
涌井 敬子 信州大学, 学術研究院医学系, 講師 (50324249)
古庄 知己 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (90276311)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 知的障害 / 自閉スペクトラム症 / てんかん / 次世代シークエンス解析 / マイクロアレイ染色体検査 |
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| 研究実績の概要 |
知的障害（ID）は一般人口の1～3％を占める比較的頻度の高い病態である。IDを始めとした自閉スペクトラム症（ASD）、てんかんなどの神経発達症（ここではDSM-5の定義による神経発達症ではなく、発達期に発症する神経疾患の総称と定義）の合併はよく認められ、最近の研究では遺伝要因もオーバーラップすることが報告されている。
我々は2014年4月にID患者診療に特化した「ID外来」を開設し、ID患者の臨床症状の蓄積、マイクロアレイ染色体解析と次世代シークエンス解析を組み合わせた系統的な遺伝学的解析を実施してきた。本研究は先行研究を基盤とし、対象疾患をIDを中心とした神経発達症に広げ、その臨床症状および遺伝学的背景を明らかにし、病態解明および治療開発に結び付けることを目的とする。
2019年度に新たに研究参加同意が得られた24名の内訳は男16名、女8名であった。全例が境界域～重度のIDを伴っており、主な症状はID/発達遅滞17名、てんかん4名、ASD3名で、一卵性双胎と兄弟例がそれぞれ1組あった。
今年度より初年度と解析順番が変更され１）パネル解析、２）マイクロアレイ染色体検査、３）一部の未診断患者に対し臨床エクソーム解析（TruSight One シーケンスパネル）または研究協力者によるトリオ全エクソーム解析の順で解析を進めた。
2014年4月から研究参加者計217名中(未解析例あり)、94名（43.3％）において病的意義のある、または病的意義の可能性が高い染色体異常もしくは遺伝子変異が同定された。
症例検討会は臨床医および基礎研究者を交えて3回開催することができた。研究成果を国内3学会と国際学会1学会で発表した。また参加発表した国際学会の際に、米国Greenwood Genetic Centerの共同研究者とメチル化解析について議論を深め論文化に至った。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
2019年度の推進方策は以下であった。
１）「ID 外来」の発展、２）遺伝学的検査継続、３）遺伝型・表現型相関の検討および臨床症状のデータベース化、４）症例検討会開催、５）研究成果の発表、６）共同研究の推進を行なっていく。
２）および６）に関しては概ね順調に進んでいる。2）については過年度に登録された患者を含め、知的障害関連80遺伝子パネル解析（ID８０パネル）を27件行い4件陽性（15％）、過成長・大頭を伴うID関連遺伝子パネル（OGIDパネル）解析を9件行い1件陽性（11％）、乳幼児期発症てんかん関連遺伝子パネル（てんかんパネル）解析を10件行い陽性患者0、臨床エクソーム解析（TruSight One Sequencing Panel）を行った1件が陽性であった。マイクロアレイ染色体解析を7件行い3件陽性（43％）であった。今年度は全エクソーム解析については研究協力者に検体提供を行った。６）は米国Greenwood Genetic Centerと共同研究していたKMT5B遺伝子（ヒストンメチルトランスフェラーゼ）変異による知的障害・ASD患者の、網羅的DNAメチル化解析の成果が論文化された。1）3）4）5）についてはやや遅れている。１）に関しては、新型コロナウイルス感染拡大の影響で、外来キャンセルが相次いだため受診患者が減ったことが登録患者の減少（目標は100人/3年程度）につながった可能性がある。３）遺伝型および表現型は日本語で表にまとめられているが、HPO（Human Phenotype Ontology）化には着手できておらず遅れがみられる。４）５）は予定通り行えていたが、新型コロナウイルス感染拡大の影響で予定していた臨床医および基礎研究者による症例検討会は1回中止となり、2020年2月に発表を予定していた小児遺伝学会学術集会も中止となり研究成果発表の機会が減少した。
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| 今後の研究の推進方策 |
今年度に引き続き１）「ID 外来」の発展、２）遺伝学的検査継続、３）遺伝型・表現型相関の検討および臨床症状のデータベース化、４）症例検討会開催、５）研究成果の発表、６）共同研究の推進を行なっていく。
２）次年度も臨床症状検討の上、症状に合うパネルを選択し、遺伝子パネル解析からマイクロアレイ染色体検査の順に行う計画である。原因不明症例については、研究協力者との全エクソーム解析による既知および新規原因遺伝子単離も積極的にすすめていく。現行の遺伝子パネルは4年前に作成されておりその間に新たな知的障害関連遺伝子が多数発見されているため、パネルの見直しをしてパネルの更新を行う予定である。
３）に関してまず本研究開始2018年からの症例についてHPO化していき、可能であれば過去の症例に着手する。データベースはローカルなものを想定している。
５）６）に関し共同研究をすすめていく上で積極的に学会発表および論文執筆を行なう。次年度も国内は小児神経学会学術集会、日本人類遺伝学会学術集会、日本小児遺伝学会学術集会での発表を予定している。国際学会は米国人類遺伝学会参加と発表を予定している。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
【次年度使用額が生じた理由】次世代シークエンサー解析は過年度の未解析者と本年度の患者について解析を行ったが、８人揃った段階で解析を行うため、当初計画していたよりも、ゆっくりなペースでの解析となった。そのため、本年度の患者検体の一部は次年度に解析することになり当初予定したよりも支出の減額となった。人件費および謝金は今年度も発生しなかった。また予定していた小児遺伝学会学術集会（沖縄）が中止となり費用が抑えられた。
【使用計画】次年度使用額は、2020年度請求額と合わせて実験の消耗品費として使用するとともに2020年度参加予定の学会発表のための国内外旅費として使用する。
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