| 研究課題/領域番号 |
18K07815
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| 研究機関 | 信州大学 |
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研究代表者 |
高野 亨子 信州大学, 学術研究院医学系(医学部附属病院), 講師 (70392420)
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| 研究分担者 |
涌井 敬子 信州大学, 学術研究院医学系, 講師 (50324249)
古庄 知己 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (90276311)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | 知的障害 / 自閉スペクトラム症 / てんかん / 次世代シークエンス解析 / マイクロアレイ染色体解析 |
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| 研究実績の概要 |
知的障害（ID）は一般人口の1～3％を占める比較的頻度の高い病態である。IDを始めとした自閉スペクトラム症（ASD）、てんかんなどの神経発達症（ここではDSM-5の定義による神経発達症ではなく、発達期に発症する神経疾患の総称と定義）の合併はよく認められ、最近の研究では遺伝要因（原因遺伝子）もオーバーラップすることが報告されている。
我々は2014年4月にID患者診療に特化した通称「ID外来」を開設し、ID患者の臨床症状の蓄積、マイクロアレイ染色体解析と次世代シークエンス解析を組み合わせた系統的な遺伝学的解析を実施してきた。本研究は先行研究を基盤とし、対象疾患をIDを中心とした神経発達症に広げ、その臨床症状および遺伝学的背景を明らかにし、病態解明および治療開発に結び付けることを目的とする。
2022年度は新たな24名の研究参加同意が得られ、内訳は男性19名、女性5名であった。全例が境界域～重度のIDを呈し、主な症状はID/発達遅滞10名、てんかん10名、ASD4名であった。
今年度も１）次世代シークエンス解析（パネル解析）および染色体G分染法（未施行例）、２）マイクロアレイ染色体解析、３）一部の未診断患者に対し臨床エクソーム解析（TruSight Oneシーケンスパネル）または研究協力者によるトリオ全エクソーム解析の順で解析を進めた。
2014年4月から2023年3月の間の研究参加者計281名中(未解析例あり)、123名（43.8％）において染色体異常または病的意義のある、または病的意義のある可能性が高いゲノムコピー数バリアントもしくは遺伝子バリアントが同定され、遺伝学的確定診断に至った。臨床医および基礎研究者を交えた症例検討会はメールで情報交換を行った。またこれらの研究成果を国内2学会で発表した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
2022年度の推進方策は以下であった。１）「ID 外来」の発展、２）遺伝学的検査継続、３）遺伝型・表現型相関の検討および臨床症状のデータベース化、４）症例検討会開催、５）研究成果の発表、６）共同研究を推進し、最終年度のまとめを行っていく。
２）４）に関しては概ね順調に進んでいる。新たに24名が研究参加となり、遺伝子パネル解析2件、染色体G分染法で1件、病的意義のある、または病的意義のある可能性が高い変化が同定され遺伝学的確定診断に至った。2014年４月より累積すると281名中（未解析例含む）123名が陽性であり（43.8％）、昨年とほぼ同じ（2022年まで44.4％）であった。
４）に関しては会の開催は行えなかったが、メールで情報交換を行うことができた。
1）3）5）6）についてはやや遅れている。１）に関しては、昨年度より登録人数が増えたが新型コロナウイルス感染拡大の影響で、当初の予定より受診患者が減ったことにより登録患者の減少（目標は100人/3年程度）につながった３）遺伝型および表現型の検討は順調に進んでいるが、HPO（Human Phenotype Ontology）化、データベース化には着手できておらず遅れがみられる。５）に関しては予定していた国内学会で発表を行うことが出来たが、海外学会には参加できなかった。６）は米国Greenwood Genetic Centerとの共同研究で論文化された症例（KMT5B遺伝子変異）の詳細な症例報告の論文化に着手している。
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| 今後の研究の推進方策 |
今年度に引き続き１）「ID 外来」の発展、２）遺伝学的検査継続、３）遺伝型・表現型相関の検討および臨床症状のデータベース化、４）症例検討会開催、５）研究成果の発表、６）共同研究を推進し、最終年度のまとめを行っていく。
２）マイクロアレイ染色体検査が保険収載されたため、染色体G分染法、マイクロアレイ染色体解析を第一段階の検査として行う。次に臨床症状検討の上、症状に合うパネルを選択し次世代シークエンス解析を行う計画である。原因不明症例については、研究協力者との全エクソーム解析による既知および新規原因遺伝子単離も積極的にすすめていく。
３）に関してまず本研究開始2018年からの症例についてHPO化していき、可能であれば過去の症例に着手する。表計算ソフトなどにまとめる予定である。
５）６）に関し共同研究をすすめていく上で積極的に学会発表および論文執筆を行なう。次年度も国内は小児神経学会学術集会、日本人類遺伝学会学術集会、日本小児遺伝学会学術集会を中心とした学会での発表を予定している。国際学会は米国人類遺伝学会参加と発表を予定している。次年度中に、米国Greenwood Genetic Centerとの共同研究でDNAメチル化パターンの異常が同定された症例（KMT5B遺伝子変異）の詳細な症例報告の論文化を目指す。また、ID外来のまとめの報告を予定する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
【次年度使用額が生じた理由】次世代シークエンサー解析は過年度の未解析者と本年度の患者について解析を行ったが予定より登録患者が少なかったこと、またマイクロアレイ染色体解析が保険収載されたことから当初予定したよりも支出の減額となった。人件費および謝金は今年度も発生しなかった。また学会開催が一部オンラインとなったため旅費が抑えられた。
【使用計画】2022年度の繰越額を、実験の消耗品費、論文校正費として使用するとともに2023年度参加予定の学会発表のための国内外旅費として使用する。
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