細胞骨格蛋白の異常によるネフローゼ発症の分子基盤の解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K07830
• 研究機関: 東京女子医科大学
• 研究代表者: 三浦 健一郎 東京女子医科大学, 医学部, 准教授 (70408483)
• 研究分担者: 安彦 行人 国立医薬品食品衛生研究所, 毒性部, 主任研究官 (40370944) [辞退] ; 栗原 秀剛 藍野大学, 医療保健学部, 教授 (80311976)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: ネフローゼ症候群 / 巣状分節性糸球体硬化症 / ポドサイト / MYH9 / Epstein症候群

研究実績の概要

難治性ネフローゼ症候群は高度蛋白尿、腎組織の巣状糸球体硬化症（FSGS）、末期腎不全
を来す疾患であり、その病態解明は小児腎疾患診療において最大課題の一つである。細胞骨格蛋白であるミオシン重鎖MYH9は糸球体上皮細胞（ポドサイト）に発現しており、その異常はEpstein症候群を起こし、腎組織はFSGSを呈する。また、遺伝子異常によらない特発性FSGSのポドサイトでも特異的にMYH9の発現が低下しており、MYH9は蛋白尿の濾過障壁として重要と考えられているポドサイト内で形態維持に重要な役割を果たしていることが考えられる。今回、MYH9の病的意義について解析するため、MYH9変異の時期特異的/組織特異的ノックインマウスを作製した。まず、MYH9-R702Cneoマウスでは、ヒトEpstein症候群と同様の血液学的異常、聴力低下、腎障害を起こすことが確認された。次に、MYH9-R702CneoマウスとNPHS2-CreERT2マウスを交配し、ダブルヘテロマウスすなわち腎特異的ノックインマウスを作製した。生後4週でタモキシフェンを投与したところ、生後13週で、蛋白尿の増加を確認した。
また、ヒトEpstein症候群7例の腎病理所見の解析を行い、メサンギウム増殖性腎炎4例、FSGS2例、IgA腎症1例を認めた。7例全例でメサンギウム増殖を認めた。蛍光抗体染色所見が得られた6例のうち、1例は免疫グロブリン・補体の沈着はなかったが、他の5例ではIgG, IgAなどの免疫グロブリンおよびC1q、C3の沈着を認め、5例全例に電顕でメサンギウム領域またはパラメサンギウム領域の高電子密度沈着物を認めた。病理画像の得られた2例では、糸球体係蹄の二重化、内皮下腔の拡大、メサンギウム融解など内皮障害の所見がみられた。

研究成果

• [雑誌論文] Any modality of renal replacement therapy can be a treatment option for Joubert syndrome (2021)
  • 著者名/発表者名: Takagi Yoko、Miura Kenichiro、Yabuuchi Tomoo、Kaneko Naoto、Ishizuka Kiyonobu、Takei Mariko、Yajima Chikage、Ikeuchi Yuka、Kobayashi Yasuko、Takizawa Takumi、Hisano Masataka、Tsurusaki Yoshinori、Matsumoto Naomichi、Hattori Motoshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: 462
  • DOI: 10.1038/s41598-020-80712-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Valganciclovir prophylaxis for cytomegalovirus infection in pediatric kidney transplant recipients: a single-center experience (2021)
  • 著者名/発表者名: Iida Takaya、Miura Kenichiro、Ban Hideki、Ando Taro、Shirai Yoko、Ishiwa Sho、Shiratori Atsutoshi、Kaneko Naoto、Yabuuchi Tomoo、Ishizuka Kiyonobu、Takaiwa Masanori、Suyama Kazuhide、Hisano Masataka、Hattori Motoshi
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s10157-021-02020-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amount and selectivity of proteinuria may predict the treatment response in post-transplant recurrence of focal segmental glomerulosclerosis: a single-center retrospective study (2021)
  • 著者名/発表者名: Ban Hideki、Miura Kenichiro、Kaneko Naoto、Shirai Yoko、Yabuuchi Tomoo、Ishizuka Kiyonobu、Chikamoto Hiroko、Akioka Yuko、Shimizu Satoru、Ishida Hideki、Tanabe Kazunari、Hattori Motoshi
  • 雑誌名: Pediatric Nephrology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s00467-021-04951-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chronic Active Antibody-Mediated Rejection with Linear IgG Deposition on Glomerular Capillaries in a Kidney Transplant Recipient (2020)
  • 著者名/発表者名: Miura Kenichiro、Shirai Yoko、Kaneko Naoto、Yabuuchi Tomoo、Ishizuka Kiyonobu、Horita Shigeru、Furusawa Miyuki、Unagami Kohei、Okumi Masayoshi、Ishida Hideki、Tanabe Kazunari、Koike Junki、Honda Kazuho、Yamaguchi Yutaka、Hattori Motoshi
  • 雑誌名: Nephron 巻: 144 ページ: 97～101
  • DOI: 10.1159/000511322
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Individualized concept for the treatment of autosomal recessive polycystic kidney disease with end‐stage renal disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Miura Kenichiro、Sato Yasuyuki、Yabuuchi Tomoo、Kaneko Naoto、Ishizuka Kiyonobu、Chikamoto Hiroko、Akioka Yuko、Nawashiro Yuri、Hisano Masataka、Imamura Hideaki、Miyai Takayuki、Sakamoto Seisuke、Kasahara Mureo、Fuchinoue Shohei、Okumi Masayoshi、Ishida Hideki、Tanabe Kazunari、Hattori Motoshi
  • 雑誌名: Pediatric Transplantation 巻: 24 ページ: e13690
  • DOI: 10.1111/petr.13690
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nonosmotic secretion of arginine vasopressin and salt loss in hyponatremia in Kawasaki disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Miura Kenichiro、Harita Yutaka、Takahashi Naoto、Tsurumi Haruko、Yasudo Hiroki、Isojima Tsuyoshi、Takizawa Keiichi、Toyofuku Etsushi、Nishimoto Hajime、Takamizawa Masaru、Ando Taro、Sugawa Masahiro、Yanagisawa Atsuhiro、Inatomi Jun、Nogimori Yoshitsugu、Kinumaki Akiko、Namai Yoshiyuki、Hattori Motoshi、Oka Akira
  • 雑誌名: Pediatrics International 巻: 62 ページ: 363～370
  • DOI: 10.1111/ped.14036
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long‐term outcome of renal transplantation in childhood‐onset anti‐neutrophil cytoplasmic antibody?associated vasculitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagasawa Takeshi、Miura Kenichiro、Kaneko Naoto、Yabuuchi Tomoo、Ishizuka Kiyonobu、Chikamoto Hiroko、Akioka Yuko、Hisano Masataka、Hattori Motoshi
  • 雑誌名: Pediatric Transplantation 巻: 24 ページ: e13656
  • DOI: 10.1111/petr.13656
  • 査読あり
• [雑誌論文] Validation of the Japanese Transition Readiness Assessment Questionnaire (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato Yuki、Ochiai Ryota、Ishizaki Yuko、Nishida Toshihiko、Miura Kenichiro、Taki Atsuko、Tani Yumi、Naito Mariko、Takahashi Yoshimitsu、Yaguchi‐Saito Akiko、Hattori Motoshi、Nakayama Takeo
  • 雑誌名: Pediatrics International 巻: 62 ページ: 221～228
  • DOI: 10.1111/ped.14086
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kidney function of Japanese children undergoing kidney transplant with preemptive therapy for cytomegalovirus infection (2020)
  • 著者名/発表者名: Gotoh Yoshimitsu、Shishido Seiichiro、Hamasaki Yuko、Watarai Yoshihiko、Hattori Motoshi、Miura Kenichiro、Ishizuka Kiyonobu、Fujita Naoya、Saito Kazuhide、Nakagawa Yuki、Hotta Kiyohiko、Hataya Hiroshi、Hamada Riku、Sato Hiroyuki、Kitayama Hirotsugu、Ishikura Kenji、Honda Masataka、Uemura Osamu
  • 雑誌名: Transplant Infectious Disease 巻: 22 ページ: e13271
  • DOI: 10.1111/tid.13271
  • 査読あり
• [雑誌論文] Incomplete cryptic splicing by an intronic mutation of OCRL in patients with partial phenotypes of Lowe syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakano Eiji、Yoshida Amine、Miyama Yudai、Yabuuchi Tomoo、Kajiho Yuko、Kanda Shoichiro、Miura Kenichiro、Oka Akira、Harita Yutaka
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 65 ページ: 831～839
  • DOI: 10.1038/s10038-020-0773-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and genetic characterization of nephropathy in patients with nail-patella syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Harita Yutaka、Urae Seiya、Akashio Riki、Isojima Tsuyoshi、Miura Kenichiro、Yamada Takeshi、Yamamoto Katsusuke、Miyasaka Yasunori、Furuyama Masayuki、Takemura Tsukasa、Gotoh Yoshimitsu、Takizawa Hideki、Tamagaki Keiichi、Ozawa Atsushi、Ashida Akira、Hattori Motoshi、Oka Akira、Kitanaka Sachiko
  • 雑誌名: European Journal of Human Genetics 巻: 28 ページ: 1414～1421
  • DOI: 10.1038/s41431-020-0655-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Renal hypoplasia can be the cause of membranous nephropathy-like lesions (2020)
  • 著者名/発表者名: Takizawa Keiichi、Miura Kenichiro、Kaneko Naoto、Yabuuchi Tomoo、Ishizuka Kiyonobu、Kanda Shoichiro、Harita Yutaka、Akioka Yuko、Horita Shigeru、Taneda Sekiko、Honda Kazuho、Hattori Motoshi
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 24 ページ: 813～820
  • DOI: 10.1007/s10157-020-01902-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid progression to end-stage renal disease in a child with IgA-dominant infection-related glomerulonephritis associated with parvovirus B19 (2020)
  • 著者名/発表者名: Shirai Yoko、Miura Kenichiro、Yabuuchi Tomoo、Nagasawa Takeshi、Ishizuka Kiyonobu、Takahashi Kazuhiro、Taneda Sekiko、Honda Kazuho、Yamaguchi Yutaka、Suzuki Hitoshi、Suzuki Yusuke、Hattori Motoshi
  • 雑誌名: CEN Case Reports 巻: 9 ページ: 423～430
  • DOI: 10.1007/s13730-020-00501-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathological findings of initial-phase postrenal acute kidney injury (2020)
  • 著者名/発表者名: Iida Takaya、Miura Kenichiro、Hattori Motoshi
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 24 ページ: 974～975
  • DOI: 10.1007/s10157-020-01916-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Morphologic Analysis of Urinary Podocytes in Focal Segmental Glomerulosclerosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Shirai Yoko、Miura Kenichiro、Yokoyama Takashi、Horita Shigeru、Nakayama Hideki、Seino Hiroshi、Ando Taro、Shiratori Atsutoshi、Yabuuchi Tomoo、Kaneko Naoto、Ishiwa Sho、Ishizuka Kiyonobu、Hara Masanori、Hattori Motoshi
  • 雑誌名: Kidney360 巻: 2 ページ: 477～486
  • DOI: 10.34067/KID.0005612020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 巣状分節性糸球体硬化症 (2020)
  • 著者名/発表者名: 三浦健一郎、金子直人、服部元史
  • 雑誌名: 日本アフェレシス学会雑誌 巻: 39 ページ: 132～138
• [雑誌論文] 原疾患の再発―FSGS (2020)
  • 著者名/発表者名: 三浦健一郎、服部元史
  • 雑誌名: 腎と透析 巻: 89 ページ: 992～996
• [学会発表] Response to steroid and immunosuppressive therapies may predict post-transplant recurrence of focal segmental glomerulosclerosis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Miura K, Ando T, Kanda S, Hashimoto T, Kaneko N, Ishizuka K, Hamada R, Hataya H, Hotta K, Gotoh Y, Nishiyama K, Hamasaki Y, Shishido S, Fujita N, Hattori M.
  • 学会等名: 14th Asian Congress of Pediatric Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] Long-term renal prognosis of Lowe syndrome. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miura K, Yabuuchi T, Ishiwa S, Harita Y, Ishizuka K, Kanda S, Sato A, Isojima T, Hamada R, Ishikura K, Igarashi T, Hattori M.
  • 学会等名: 18th Asian Pacific Congress of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] 難治性ネフローゼ症候群 (2020)
  • 著者名/発表者名: 三浦健一郎、服部元史
  • 学会等名: 第41回日本アフェレシス学会学術大会