カルシウムイオン関連遺伝子変異によるLQTSの病態と臨床像の解明および治療法確立

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K07875
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 大野 聖子 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (20610025)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 先天性QT延長症候群 / カルシウムチャネル / カルモジュリン

研究実績の概要

先天性QT延長症候群（LQTS）は若年者に突然死を来す遺伝性の不整脈疾患である。LQTSの主な原因は変異カリウムチャネルによる外向き電流の減少、または変異ナトリウムチャネルによる内向き電流の増加とされてきた。ところが、われわれの研究で、カルシウム動態に関連した遺伝子の変異もLQTSの発症に関与していることが明らかになった。
心臓に多く発現するカルシウムチャネルであるCACNA1Cは、LQTS8型（LQT8）の原因として報告されていたが、Timothy症候群という心臓外症状を呈する重症のLQTSに限定されると考えられていた。ところが我々の解析で、Timothy症候群以外にもLQT8が存在することを明らかにした。これらのLQT8患者には、心臓外症状が軽度だが心肺停止を来したTimothy症候群から、学校健診でQT延長を指摘された無症候例も含まれている。これまで、46家系にCACNA1C変異を同定しており、LQT8の診断はLQTSのスクリーニングにおいて不可欠な遺伝型と考えられる。
カルモジュリンをコードするCALM1とCALM2はLQT14とLQT15の原因遺伝子であり、2013年に報告された新しい遺伝型である。カテコラミン誘発性多形性心室頻拍とのオーバーラップもあり、重症の不整脈を呈するため、カルモジュリノパチーとも呼ばれる。これまでCALM1変異を2家系に、CALM2変異を6家系に同定したが、全て新規突然変異であった。
LQT8の原因遺伝子変異の機能解析を培養細胞へ発現させて行い、電流量の増加や不活化の障害などを認めた。また2つのCALM2変異について、ノックインマウスの作製を行い、その表現型の確認を行っている。
これらの解析を通じて、病態解明を行うとともに、新規治療薬の開発を目指す。

研究成果

• [雑誌論文] Enhancing rare variant interpretation in inherited arrhythmias through quantitative analysis of consortium disease cohorts and population controls (2021)
  • 著者名/発表者名: Walsh, R. J. Redon, R. Ohno, S. Probst, V. Behr, E. R. Barc, J. Bezzina, C. R, et.al
  • 雑誌名: Genetics in Medicine 巻: 23 ページ: 47-58
  • DOI: 10.1038/s41436-020-00946-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of the T-wave characteristics on distinguishing arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy from healthy children (2021)
  • 著者名/発表者名: Imamura Tomohiko、Sumitomo Naokata、Muraji Shota、Yasuda Kazushi、Nishihara Eiki、Iwamoto Mari、Tateno Shigeru、Doi Shozaburo、Hata Tadayoshi、Kogaki Shigetoyo、Horigome Hitoshi、Ohno Seiko、Ichida Fukiko、Nagashima Masami、Makiyama Takeru、Yoshinaga Masao
  • 雑誌名: International Journal of Cardiology 巻: 323 ページ: 168～174
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2020.08.088
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of Medical Castration on Malignant Arrhythmias in Patients With Prostate Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Kanae、Ito Hideaki、Kaseno Kenichi、Miyazaki Shinsuke、Shiomi Yuichiro、Tama Naoto、Ikeda Hiroyuki、Ishida Kentaro、Uzui Hiroyasu、Ohno Seiko、Horie Minoru、Yokoyama Osamu、Tada Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 10 ページ: -
  • DOI: 10.1161/jaha.120.017267
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Familial sick sinus syndrome possibly associated with novel SCN5A mutation diagnosed in pregnancy (2021)
  • 著者名/発表者名: Abe Ichitaro、Wang Pu、Takahashi Masaki、Ohno Seiko、Ono Katsushige、Takahashi Naohiko
  • 雑誌名: HeartRhythm Case Reports 巻: 7 ページ: 117～122
  • DOI: 10.1016/j.hrcr.2020.11.016
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] SCN5A Mutation Type and a Genetic Risk Score Associate Variably With Brugada Syndrome Phenotype in SCN5A Families (2020)
  • 著者名/発表者名: Wijeyeratne, Y. D. Tanck, M. W. Ohno, S. Ackerman, M. J. Schwartz, P. J. Probst, V. Bezzina, C. R. Behr, E. R., et al.
  • 雑誌名: Circulation: Genomic and Precision Medicine 巻: 13 ページ: -
  • DOI: 10.1161/circgen.120.002911
  • 査読あり
• [雑誌論文] SCN5A mutation identified in a patient with short‐coupled variant of torsades de pointes (2020)
  • 著者名/発表者名: Sonoda Keiko、Ohno Seiko、Shimizu Yukiko、Kaitani Kazuaki、Makiyama Takeru、Nakagawa Yoshihisa、Horie Minoru
  • 雑誌名: Pacing and Clinical Electrophysiology 巻: 43 ページ: 456～461
  • DOI: 10.1111/pace.13924
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of transmembrane protein 168 mutation in familial Brugada syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Akio、Zankov Dimitar P.、Sato Akira、Komeno Masahiro、Toyoda Futoshi、Yamazaki Satoru、Makita Toshinori、Noda Taichi、Ikawa Masahito、Asano Yoshihiro、Miyashita Yohei、Takashima Seiji、Morita Hiroshi、Ishikawa Taisuke、Makita Naomasa、Hitosugi Masahito、Matsuura Hiroshi、Ohno Seiko、Horie Minoru、Ogita Hisakazu
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 34 ページ: 6399～6417
  • DOI: 10.1096/fj.201902991R
  • 査読あり
• [雑誌論文] An NGS-based genotyping in LQTS; minor genes are no longer minor (2020)
  • 著者名/発表者名: Ohno Seiko、Ozawa Junichi、Fukuyama Megumi、Makiyama Takeru、Horie Minoru
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 65 ページ: 1083～1091
  • DOI: 10.1038/s10038-020-0805-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Co-Phenotype of Left Ventricular Non-Compaction Cardiomyopathy and Atypical Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia in Association With R169Q, a <i>Ryanodine Receptor Type 2</i> Missense Mutation (2020)
  • 著者名/発表者名: Nozaki Yoshihiro、Kato Yoshiaki、Uike Kiyoshi、Yamamura Kenichiro、Kikuchi Masahiro、Yasuda Maki、Ohno Seiko、Horie Minoru、Murayama Takashi、Kurebayashi Nagomi、Horigome Hitoshi
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 84 ページ: 226～234
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-19-0720
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transethnic Genome-Wide Association Study Provides Insights in the Genetic Architecture and Heritability of Long QT Syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Wijeyeratne, Y. D. Tanck, M. W. Ohno, S. Ackerman, M. J. Schwartz, P. J. Probst, V. Bezzina, C. R. Behr, E. R., et al.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 142 ページ: 324～338
  • DOI: 10.1161/circulationaha.120.045956
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Postoperative supraventricular tachycardia and polymorphic ventricular tachycardia due to a novel SCN5A variant: a case report of a rare comorbidity that is difficult to diagnose (2020)
  • 著者名/発表者名: Kato Koichi、Ozawa Tomoya、Ohno Seiko、Nakagawa Yoshihisa、Horie Minoru
  • 雑誌名: BMC Cardiovascular Disorders 巻: 20 ページ: -
  • DOI: 10.1186/s12872-020-01601-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LMNA Missense Mutation Causes Nonsense-Mediated mRNA Decay and Severe Dilated Cardiomyopathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Kato Koichi、Ohno Seiko、Sonoda Keiko、Fukuyama Megumi、Makiyama Takeru、Ozawa Tomoya、Horie Minoru
  • 雑誌名: Circulation: Genomic and Precision Medicine 巻: 13 ページ: 435～443
  • DOI: 10.1161/circgen.119.002853
  • 査読あり
• [雑誌論文] Propranolol Attenuates Late Sodium Current in a Long QT Syndrome Type 3-Human Induced Pluripotent Stem Cell Model (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirose Sayako、Makiyama Takeru、Melgari Dario、Yamamoto Yuta、Wuriyanghai Yimin、Yokoi Fumika、Nishiuchi Suguru、Harita Takeshi、Hayano Mamoru、Kohjitani Hirohiko、Gao Jingshan、Kashiwa Asami、Nishikawa Misato、Wu Jie、Yoshimoto Jun、Chonabayashi Kazuhisa、Ohno Seiko、Yoshida Yoshinori、Horie Minoru、Kimura Takeshi
  • 雑誌名: Frontiers in Cell and Developmental Biology 巻: 8 ページ: -
  • DOI: 10.3389/fcell.2020.00761
  • 査読あり
• [雑誌論文] High Prevalence of Late-Appearing T-Wave in Patients With Long QT Syndrome Type 8 (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukuyama Megumi、Ohno Seiko、Ozawa Junichi、Kato Koichi、Makiyama Takeru、Nakagawa Yoshihisa、Horie Minoru
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 84 ページ: 559～568
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-19-1101
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Dynamic change in electrocardiogram in a neonate with HCN4 insertion mutation (2020)
  • 著者名/発表者名: Ohno S, Kan N, Kato K, Ushinohama H, Horie M
  • 学会等名: Heart Rhythm Society Meeting 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Ohno S
  • 学会等名: APHRS Virtual Congress 2020
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] An Update on the Diagnosis and Management of Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia (2020)
  • 著者名/発表者名: Ohno S
  • 学会等名: The 12th Annual Scientific Sessions of the Korean Heart Rhythm Society
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Long-read sequence confirmed a large deletion of MYH6 and MYH7 in a family with atrial septal defect (2020)
  • 著者名/発表者名: K. Sonoda, S. Ohno, M. Horie
  • 学会等名: ESC CONGRESS 2020 - The Digital Experience
  • 国際学会
• [学会発表] カテコラミン誘発性多形性心室頻拍におけるICD治療の実態 (2020)
  • 著者名/発表者名: 大野聖子、高山幸一郎、園田桂子、福山恵、加藤浩一、堀江稔
  • 学会等名: 第12回植込みデバイス関連冬季大会
• [学会発表] 遺伝子検査とその解釈 (2020)
  • 著者名/発表者名: 大野聖子
  • 学会等名: 第56回日本小児循環器学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] How to Utilize the Genetic Information in Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy (2020)
  • 著者名/発表者名: 大野聖子
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Variable Electrophysiological Characteristics of CACNA1C Mutations Identified in Patients with Long QT Syndrome Type 8 (2020)
  • 著者名/発表者名: Wang Q , Sonoda K, Makiyama T, Ozawa J, Takayama K, Dimitar P, Horie M, Ohno S
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Genomic Research in Arrhythmia (2020)
  • 著者名/発表者名: Seiko Ohno
  • 学会等名: 第84回日本循環器学会学術集会
  • 招待講演
• [図書] 循環器診療コンプリート 心筋症 「不整脈原性右室心筋症」 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大野聖子、北岡 裕章
  • 総ページ数: 272
  • 出版者: 学研メディカル秀潤社
  • ISBN: 978-4-7809-0407-9
• [図書] 最新ガイドラインに基づく 循環器疾患 診療指針2021-'22 その他の遺伝性不整脈（CPVT, QT短縮症候群, PCCD, ARVC） (2020)
  • 著者名/発表者名: 大野聖子、清水 渉
  • 総ページ数: 384
  • 出版者: 総合医学社
  • ISBN: 978-4-88378-724-1