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2020 年度 実施状況報告書

腸内細菌叢と脳との双方向情報伝達機構の解明-ストレスによる肥満易発症の分子基盤

研究課題

研究課題/領域番号 18K07879
研究機関香川大学

研究代表者

三木 崇範  香川大学, 医学部, 教授 (30274294)

研究分担者 太田 健一  香川大学, 医学部, 助教 (50403720)
鈴木 辰吾  香川大学, 医学部, 准教授 (50451430)
横山 俊史  神戸大学, 農学研究科, 助教 (10380156)
割田 克彦  鳥取大学, 農学部, 准教授 (40452669)
金西 賢治  香川大学, 医学部, 教授 (10263906)
日下 隆  香川大学, 医学部, 教授 (50274288)
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2022-03-31
キーワードストレス曝露 / 脳発達 / 炎症 / ミクログリア / サイトカイン
研究実績の概要

生後早期脳発達期における母子分離ストレスが惹起する脳と末梢(腸管)の双方向シグナル伝達機構の破綻の可能性と将来の肥満・生活習慣病との関りについての知見をえることを目的とした研究である。 Wistar系新生仔ラットを、離乳前の2-20日齢、6時間/日 母仔分離し、脳発達期のストレス曝露モデルを作製している。対照群は、母獣と共に通常飼育した。
腸内細菌叢の変化が中枢神経系の神経機能に与える影響を調べるために、大腸内糞便を開腹採取し次世代シーケンサーによる網羅的メタゲノム解析を行った結果、ストレス曝露によりProteobacteriaが正常とは異なる発達経時動態変化を呈することを確認した。更にPD7-35までのmPFCのqPCRにてPD14にIL1β, TNFαが増加することを確認している。引き続き脳内の炎症とストレス曝露との関連性を明らかにするために研究継続した。
今年度は、 これらのサイトカインは脳内では障害性ミクログリアが放出するため、PD14のミクログリア活性に焦点を当てて研究を行った。ミクログリアの活性化のマーカーとして、障害性ミクログリアのマーカーであるCD86、活性化したミクログリアのマーカーであるCD68を免疫染色で確認したが両者に差は認められなかった。一方でミクログリアマーカーIba-1陽性細胞数をカウントすると母仔分離群で減少しており、これはミクログリアが減少していることを示していた。この結果はこれらのサイトカインの由来がミクログリアでないことを示唆するものであると解釈した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究の進捗状況は良好である。

サイトカイン計測は比較的順調に進んできたが、ミクログリアの免疫染色には時間を要した。しかし、研究計画全体として順調にデータを得ることができている。
以上、研究は概ね順調に進んでいる。

今後の研究の推進方策

過去に得たデータPD14でqPCRにてmRNA発現が増加していたmPFCのIL1βやTNFαのウエスタンブロットを行いタンパク質レベルでのエビデンスを得。併せて、PD7からPD35までの血漿中のIL1βやTNFαなどのサイトカインも同時に調べ再確認したい。

ミクログリアの炎症マーカー以外に、個々の細胞の突起の形態(特に突起の長さ)を解析して活性状態の評価を検討したい。また新たなターゲットとして炎症組織で発現が誘導され、ストレスによっても発現が増加するCOX-1及びCOX-2 (シクロオキシゲナーゼ1, 2)の動態も解析し総合的に検討したい。

次年度使用額が生じた理由

今年度は、新型コロナウイルス感染症の為、学会へのオンサイト参加を制限したため、次年度の使用額が発生した。次年度は、学会に参加することで当該額を使用する予定である。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2020

すべて 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 1件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] High Ethanol and Acetaldehyde Inhibit Glutamatergic Transmission in the Hippocampus of Aldh2-Knockout and C57BL/6N Mice: an In Vivo and Ex Vivo Analysis2020

    • 著者名/発表者名
      Jamal Mostofa、Ito Asuka、Tanaka Naoko、Miki Takanori、Ameno Kiyoshi、Kinoshita Hiroshi
    • 雑誌名

      Neurotoxicity Research

      巻: 37 ページ: 702~713

    • DOI

      10.1007/s12640-020-00180-6

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Meganuclease-Based Artificial Transcription Factors.2020

    • 著者名/発表者名
      Suzuki S, Ohta KI, Nakajima Y, Shigeto H, Abe H, Kawai A, Miura R, Kazuki Y, Oshimura M, Miki T.
    • 雑誌名

      ACS Synth Biol.

      巻: 16 ページ: 2679-2691

    • DOI

      10.1021/acssynbio.0c00083.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Establishment of an organ culture system to induce Sertoli cell differentiation from undifferentiated mouse gonads2020

    • 著者名/発表者名
      HASEGAWA Chinatsu、YOKOYAMA Toshifumi、UMEMURA Yuria、KAWANISHI Kohei、MIURA Yuuka、TAKADA Nanako、OHNO Shuji、ONARU Kanoko、OMOTEHARA Takuya、HIRANO Tetsushi、MANTANI Yohei、Miki Takanori、HOSHI Nobuhiko
    • 雑誌名

      J Vet Med Sci.

      巻: 82 ページ: 414~421

    • DOI

      10.1292/jvms.20-0036

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Vexin is upregulated in cerebral cortical neurons by brain‐derived neurotrophic factor2020

    • 著者名/発表者名
      Hisatsugu Koshimizu, Shingo Suzuki, Anna Kawai, Ryuichiro Miura, Ken‐ichi Ohta, Takanori Miki, Naoki Adachi, Hidetada Matsuoka
    • 雑誌名

      Neuropsychopharmacol Rep.

      巻: 40 ページ: 275-280

    • DOI

      10.1002/npr2.12119

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Repeated maternal separation causes transient reduction in BDNF expression in the medial prefrontal cortex during early brain development, affecting inhibitory neuron development2020

    • 著者名/発表者名
      Chiaki Tenkumo, Ken-ichi Ohta, Shingo Suzuki, Katsuhiko Warita, Kanako Irie, Saki Teradaya, Takashi Kusaka, Kenji Kanenishi, Toshiyuki Hata, Takanori Miki
    • 雑誌名

      Heliyon

      巻: 6 ページ: e04781

    • DOI

      10.1016/j.heliyon.2020.e04781

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 脳由来神経栄養因子が発達期神経細胞の遺伝子発現に与える影響2020

    • 著者名/発表者名
      鈴木辰吾 太田健一 三木崇範
    • 学会等名
      第125回日本解剖学会総会・全国学術集会 シンポジウム
  • [学会発表] 脳発達期の母子分離が児の社会性に与える影響とその関連脳領域2020

    • 著者名/発表者名
      太田健一 鈴木辰吾 三木崇範
    • 学会等名
      第125回日本解剖学会総会・全国学術集会 シンポジウム

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公開日: 2021-12-27  

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