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2018 年度 実施状況報告書

低酸素虚血性白質障害モデル動物への細胞療法による機能再建メカニズムの解析

研究課題

研究課題/領域番号 18K07882
研究機関名古屋市立大学

研究代表者

飛田 秀樹  名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (00305525)

研究分担者 清水 健史  名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 講師 (60398237)
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード低酸素虚血性白質障害 / オリゴデンドロサイト前駆細胞 / インスリン様成長因子2型 / 豊かな環境飼育 / 皮質内微小電気刺激
研究実績の概要

「オリゴデンドロサイト前駆細胞(OPC)を用いた細胞療法」の新たな治療法の探索に向け、1)in vivoでの長期の生着の証明、2)OPC補充による障害機能の再建の証明、3)その結果を裏付ける科学的メカニズムの証明、の動物実験レベルの可否が本研究の核心をなす問いである。補助事業期間中の研究実施計画は、1)移植OPCのPWMIモデル脳内での長期生着と分化・成熟の確認、2)大脳皮質での髄鞘形成の正常化と協調運動機能の改善との関連性の検証、3)移植OPCによる機能再構築のメカニズムの解明、である。
H30年度の実績としては、混合グリア培養から得たGFP陽性OPCをPWMIモデルラットの脳梁部に細胞移植し、移植8週後において脳梁でCC1陽性の成熟OLGまで分化していることを確認した。より長期の生存確認と協調運動機能の改善を確認している。培養OPCに対するIGF-2の生理作用をIGF-1の作用と対比しながら作用機序を解析し、相加的な作用がないことが明らかになった。IGF-2受容体結合後の作用メカニズムを解析している。
FRET法による移植OPCのダイナミックな形態変化の解析については、培養系においてカーボンナノファーバーを用いた詳細な解析を行うための実験を準備している。PWMIモデルに対する発育期の豊かな環境飼育(自発的リハビリテーション)の影響を検討し、障害運動機能の改善が認められること、皮質内微小電気刺激による皮質マッピングが正常化している等、形態学的変化と機能的変化を明らかにし、論文投稿の準備中である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

GFP陽性OPCのPWMIモデルラット移植実験は、移植8週後において脳梁でCC1陽性の成熟OLGまで分化していることを確認したが、長期生存と協調運動機能の確認が必要である。また培養実験においてもIGF-2受容体シグナルに注目したメカニズム解析をおこなっている。自発リハビリテーションによる実験を新たに展開し良好な結果を得ているが、全体としては予定よりやや遅れている。

今後の研究の推進方策

GFP陽性OPCのPWMIモデルラット移植実験については、IGF-2投与による長期生存と協調運動機能の確認を行う。また、自発リハビリテーション(豊かな環境飼育)も並行して研究を展開し、IGF-2効果と自発リハビリテーション(豊かな環境飼育)効果との相加・相乗効果も視野に入れながら、移植OPCの生着および分化の促進が可能か否かについて検討する。
細胞培養系を用いたIGF-2効果の作用機序の解析に加え、in vivo実験から得た分化抑制作用の脱抑制機構も視野に入れながら、IGF-2作用の作用増強を視野に入れる。
大脳皮質での髄鞘形成の正常化と協調運動機能の改善との関連性の検証については、移植OPCが長期生存と成熟を確認したのち、下肢外転や協調運動の障害が軽減するか否かを解析する。

次年度使用額が生じた理由

無駄な経費の節約を考えながら培養を中心に実施したこと、他研究費と共通で使用可能な消耗品が多くあったこと等から、当初の予定より経費使用が少なかった。
次年度に繰り越し、引き続き無駄な経費の節約を考えながら、IGF-2効果と自発リハビリテーション(豊かな環境飼育)効果との相加・相乗効果も視野に入れながら、移植OPCの生着および分化の促進が可能か否かも視野に入れ実施する予定である。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2019 2018

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 3件)

  • [雑誌論文] Alterations of both dendrite morphology and weaker electrical responsiveness in the cortex of hip area occur before rearrangement of the motor map in neonatal white matter injury model rats2018

    • 著者名/発表者名
      Ueda Y, Bando Y, Misumi S, Ogawa S, Ishida A, Jung CG, Shimizu T, Hida H
    • 雑誌名

      Frontiers in Neurology

      巻: 9 ページ: 443

    • DOI

      10.3389/fneur.2018.00443

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Monosodium glutamate ingestion during the development period reduces aggression mediated by the vagus nerve in a rat model of attention deficit hyperactivity disorder2018

    • 著者名/発表者名
      Nishigaki R, Yokoyama Y, Shimizu Y, Marumoto R, Misumi S, Ueda Y, Ishida A, Shibuya Y, Hida H
    • 雑誌名

      Brain Research

      巻: 1690 ページ: 40-50

    • DOI

      10.1016/j.brainres.2018.04.006

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Enriched environment during the period of development attenuates hindlimb dysfunction in neonatal white matter injury mode2019

    • 著者名/発表者名
      Tajiri N, Hattori A, Ueda Y, Ogawa S, Ishida, A, Shimizu T, Hida H
    • 学会等名
      第96回日本生理学会 / FAOPS 2019
    • 国際学会
  • [学会発表] Insulin-like growth factor-2, an increasing factor in neonatal white matter injury brain, promotes the differentiation of oligodendrocyte progenitor cells in vitro2018

    • 著者名/発表者名
      Ogawa S, Hagiwara M, Shimizu T, Ueda, Y, Misumi S, Ishida A, Hida H.
    • 学会等名
      ASNTR-25/INTR-15
    • 国際学会
  • [学会発表] 低酸素虚血性白質障害モデルへのオリゴデンドロサイト前駆細胞移植におけるIGF-2の作用2018

    • 著者名/発表者名
      小川紫野、鈴森伸宏、杉浦真弓、飛田秀樹
    • 学会等名
      第54回日本周産期新生児学会
  • [学会発表] 発育期の豊かな環境飼育が新生児低酸素虚血性白質障害モデルラットに与える影響2018

    • 著者名/発表者名
      服部篤紀,田尻直輝,上田佳朋, 小川紫野, 石田章真、清水健史、飛田秀樹
    • 学会等名
      中部日本生理学会
  • [学会発表] Interaction between cortico-rubral tract and cortico-reticular tract in rehabilitation-induced functional recovery after capsular hemorrhage2018

    • 著者名/発表者名
      Ishida A, K. Kobayashi K, Isa T, Hida H
    • 学会等名
      Society for Neuroscience 2018
    • 国際学会

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公開日: 2019-12-27  

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