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2019 年度 実施状況報告書

血液凝固における第Ⅷ因子制御軸の解明と血友病A及び血栓性疾患の新規治療薬への応用

研究課題

研究課題/領域番号 18K07885
研究機関奈良県立医科大学

研究代表者

野上 恵嗣  奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (50326328)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード血液凝固 / 第VIII因子 / トロンビン / 活性型第IX因子 / 組織因子 / 活性型第VII因子 / 結合部位
研究実績の概要

1. 第VIII因子(FVIII)-トロンビン制御軸:FVIIIのArg372, Arg1689を開裂活性化させるトロンビンのFVIII上結合領域(346-349残基、1680-1684残基)を同定することに成功した。両結合領域は硫酸化Tyr残基を中心とする酸性残基領域であった。前者の346-349領域をhirugen(hirudin 54-65残基)配列に完全置換したFVIII変異体はArg372開裂によるトロンビン活性化が野生株より増強すること、本開裂がより即時に起こった。高機能活性を目指したA2-A3ドメイン解離を遅延させる目的での変異体も作製することに成功し、現在解析中である。1680-1684領域はTyr1680が重要であること、両者の結合はFVIII変異体では野生株の5倍はトロンビン結合能が減弱していた。von Willebrand因子存在下では本変異体のトロンビン反応性低下が野生株同等に改善しており、その機序は解明中である。
2. 内因系複合体 (FVIIIa/FIXa/FX)制御軸:FVIIIの1793-1795領域がFIXaの結合領域であることを同定した。FVIIIa-FIXa結合親和性を高め、内因性FX複合体活性を増強する変異体(K1813A/K1818A)にも作製に成功した。本結合能は約2倍増加していることがわかった。現在、詳細な解析中である。
3. 外因系複合体 (FVIIa/組織因子/FVIII)制御軸:FVIIa/組織因子-FVIII制御は凝固極初期相に発動すること、von Willebrand因子や組織因子経路インヒビターにも影響受けずFVIIIを活性化すること、その機序にFVIIa-A2ドメイン結合、組織因子-C2ドメイン結合が必須であることを解明した。本研究成果を論文としてpublicationさせることができた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初計画した実験計画について、第VIII因子と各蛋白との結合様式の解明、高機能獲得型蛋白作成は概ね順調に進んでいる。

今後の研究の推進方策

現在まで当初計画した実験計画を概ね順調にすすめており、引き続き年次計画に従って、進めていく予定である。

次年度使用額が生じた理由

当初計画よりも消耗品がわずかに少なくて済んだことがあげられる。翌年度の助成金と合わせて、当初計画での消耗品への使用を引き続き行っていく予定である。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2020 2019

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (1件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] An anti-factor IXa/factor X bispecific antibody, emicizumab, improves ex vivo coagulant potentials in plasma from patients with acquired hemophilia A.2020

    • 著者名/発表者名
      Takeyama M, Nogami K, Matsumoto T, Noguchi-Sasaki M, Kitazawa T, Shima M.
    • 雑誌名

      J Thromb Haemost.

      巻: 18 ページ: 825-833

    • DOI

      10.1111/jth.14746.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Potential role of activated factor VIII (FVIIIa) in FVIIa/tissue factor-dependent FXa generation in initiation phase of blood coagulation.2019

    • 著者名/発表者名
      Furukawa S, Nogami K, Ogiwara K, Shima M.
    • 雑誌名

      Int J Hematol.

      巻: 109 ページ: 390-401

    • DOI

      10.1007/s12185-019-02611-3

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Emicizumab, the bispecific antibody to factors IX/IXa and X/Xa, potentiates coagulation function in factor XI-deficient plasma in vitro.2019

    • 著者名/発表者名
      Minami H, Nogami K, Yada K, Ogiwara K, Furukawa S, Soeda T, Kitazawa T, Shima M.
    • 雑誌名

      J Thromb Haemost

      巻: 17 ページ: 126-137

    • DOI

      10.1111/jth.14334

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A novel simultaneous clot-fibrinolysis waveform analysis for assessing fibrin formation and clot lysis in haemorrhagic disorders.2019

    • 著者名/発表者名
      Nogami K, Matsumoto T, Sasai K, Ogiwara K, Arai N, Shima M.
    • 雑誌名

      Br J Haematol.

      巻: 187 ページ: 518-529

    • DOI

      10.1111/bjh.16111.

    • 査読あり
  • [学会発表] Residues 1680-1684 in the A3 Domain of Factor VIII Contain a Novel Thrombin-Interactive Site Responsible for Proteolytic Cleavage at Arg16892019

    • 著者名/発表者名
      Nakajima Y, Nogami K, Minami H, Sasai K, Shima M
    • 学会等名
      the 61st ASH Annual meeting
    • 国際学会

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公開日: 2021-01-27  

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