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2019 年度 実施状況報告書

小児特発性ネフローゼ症候群の病態解明:発症機序における自己抗体の役割

研究課題

研究課題/領域番号 18K07887
研究機関帝京大学

研究代表者

高橋 和浩  帝京大学, 医学部, 講師 (60297447)

研究分担者 高里 実  国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, チームリーダー (40788676)
三牧 正和  帝京大学, 医学部, 教授 (40392419)
磯島 豪  帝京大学, 医学部, 講師 (00568230) [辞退]
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワードネフローゼ症候群 / 小児 / 自己抗体
研究実績の概要

2018年度に行った検討ではこれまで収集した患者血漿には抗IL-4自己抗体を検出できないものも半数以上あった。したがってネフローゼ症候群の病因を抗IL-4自己抗体単独で説明することはできない結果となった。この原因としてアッセイ方法による影響が考えられたことから、2019年度はアッセイ方法を変更し、自己抗体と結合すると予想しているIL-4そのものをプレートに固相化した間接ELISAの新規アッセイを開発した。しかしながら、各種条件を変更して検討したものの、新たに行った間接ELISA法によっても自己抗体を検出できた症例はごくわずかだった。
これらの結果から、自己抗体の標的を当初のIL-4ではなく、糸球体上皮細胞に発現する分子群に変更して検討した。標的分子の検索方策として、費用の面から当初計画していたプロテインアレイ解析は断念し、糸球体上皮細胞上に発現する分子を候補とした(今年度はnephrin, neph1を候補に検討した)。その結果、患者血漿ではneph1に反応する成分を検出し、健常者血漿からは反応する成分は検出されないことが明らかになった。この成分はネフローゼ発症時・寛解時ともに検出されることも明らかになった。一方で、nephrinに対する結合は患者ならびに健常人血漿ともに確認できなかった。
これらの結果から、neph1を標的とする患者血漿中の自己抗体がネフローゼ症候群発症の機序となっている可能性が示された。さらに、2019年度はiPS細胞による腎オルガノイドを用いた自己抗体の結合実験の予備実験として、培養細胞を用いて染色条件の検討を行った。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

当初想定された抗サイトカイン自己抗体の存在は否定的である結果が得られたことから、標的分子を変更する必要があったため。

今後の研究の推進方策

1.neph1に対する自己抗体の検討:これまでの検討は数例のみの検討だった。またステロイド感受性ネフローゼ症候群の症例で発症時・寛解時の2つの病期のみの検討だった。今後は検討する症例を増やすとともにステロイド抵抗性ネフローゼ症候群や巣状分節性糸球体硬化症の症例でも検討する。さらに最終再発後2年以上経過した症例や腎炎の症例でも検討することで、自己抗体のネフローゼ症候群発症における役割を明らかにする。
2.他の自己抗体の検索:2019年度は糸球体上皮細胞に発現する分子2種類のみの検討だったが、今後は自己抗体の標的分子数を増やして検討する。
3.細胞内シグナル経路の解明:自己抗体との結合が判明した分子について、結合後の細胞内シグナル伝達を明らかにし、糸球体上皮細胞のダイナミクスを解明する。

次年度使用額が生じた理由

費用の面から蛋白アレイによる標識分子探索を断念したため。
断念により生じた予算については、標的分子個別の探索を行うため、2020年度に使用する。

  • 研究成果

    (17件)

すべて 2020 2019

すべて 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 1件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (9件) 図書 (2件)

  • [雑誌論文] The effect of the guidelines for management of febrile seizures 2015 on clinical practices: Nationwide survey in Japan2020

    • 著者名/発表者名
      Tanaka Masaharu、Natsume Jun、Hamano Shin-ichiro、Iyoda Kuniaki、Kanemura Hideaki、Kubota Masaya、Mimaki Masakazu、Niijima Shin-ichi、Tanabe Takuya、Yoshinaga Harumi、Kojimahara Noriko、Komaki Hirofumi、Sugai Kenji、Fukuda Tokiko、Maegaki Yoshihiro、Sugie Hideo
    • 雑誌名

      Brain and Development

      巻: 42 ページ: 28~34

    • DOI

      10.1016/j.braindev.2019.08.009

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Evaluation of variability in human kidney organoids.2019

    • 著者名/発表者名
      Phipson B, Er PX, Combes AN, Forbes TA, Howden SE, Zappia L, Yen HJ, Lawlor KT, Hale LJ, Sun J, Wolvetang E, Takasato M, Oshlack A, Little MH
    • 雑誌名

      Nat Methods

      巻: 16 ページ: 79-87

    • DOI

      10.1038/s41592-018-0253-2

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] A novel compound heterozygous variant of ECHS1 identified in a Japanese patient with Leigh syndrome2019

    • 著者名/発表者名
      Uchino Shumpei、Iida Aritoshi、Sato Atsushi、Ishikawa Keiko、Mimaki Masakazu、Nishino Ichizo、Goto Yu-ichi
    • 雑誌名

      Human Genome Variation

      巻: 6 ページ: N/A

    • DOI

      10.1038/s41439-019-0050-1

    • 査読あり
  • [雑誌論文] COX6A2 variants cause a muscle‐specific cytochrome c oxidase deficiency2019

    • 著者名/発表者名
      Inoue Michio、Uchino Shumpei、Iida Aritoshi、Noguchi Satoru、Hayashi Shinichiro、Takahashi Tsutomu、Fujii Katsunori、Komaki Hirofumi、Takeshita Eri、Nonaka Ikuya、Okada Yukinori、Yoshizawa Takuya、Van Lommel Leentje、Schuit Frans、Goto Yu‐ichi、Mimaki Masakazu、Nishino Ichizo
    • 雑誌名

      Annals of Neurology

      巻: 86 ページ: 193~202

    • DOI

      10.1002/ana.25517

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Azithromycin, a 15-membered macrolide antibiotic, inhibits influenza A(H1N1)pdm09 virus infection by interfering with virus internalization process2019

    • 著者名/発表者名
      Tran Dat Huu、Sugamata Ryuichi、Hirose Tomoyasu、Suzuki Shoichi、Noguchi Yoshihiko、Sugawara Akihiro、Ito Fuyu、Yamamoto Tomoko、Kawachi Shoji、Akagawa Kiyoko S.、?mura Satoshi、Sunazuka Toshiaki、Ito Naoki、Mimaki Masakazu、Suzuki Kazuo
    • 雑誌名

      The Journal of Antibiotics

      巻: 72 ページ: 759~768

    • DOI

      10.1038/s41429-019-0204-x

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Leaky splicing variant in sepiapterin reductase deficiency2019

    • 著者名/発表者名
      Nakagama Yu、Hamanaka Kohei、Mimaki Masakazu、Shintaku Haruo、Miyatake Satoko、Matsumoto Naomichi、Hirohata Koji、Inuzuka Ryo、Oka Akira
    • 雑誌名

      Neurology Genetics

      巻: 5 ページ: e319~e319

    • DOI

      10.1212/NXG.0000000000000319

    • 査読あり
  • [学会発表] 腎炎患者におけるBOLD画像の有用性の検討2019

    • 著者名/発表者名
      治山芽生、髙橋和浩、落合悟、高宮 聖実、三重野孝太郎、佐藤恭弘、澁谷義彬、星野英紀、 三牧正和
    • 学会等名
      第122回日本小児科学会学術集会
  • [学会発表] ステロイド投与による血中ghrelin動態腎疾患患者での検討2019

    • 著者名/発表者名
      落合悟、髙橋和浩、三牧正和
    • 学会等名
      第122回日本小児科学会学術集会
  • [学会発表] 小児科一般病棟における高流量鼻カニュラ酸素療法(HFNC)の使用経験2019

    • 著者名/発表者名
      磯崎啓一郎、落合悟、佐藤恭弘、澁谷義彬、星野英紀、中村こずえ、小山隆之、髙橋和浩 小林茂俊、三牧正和
    • 学会等名
      第26回東京小児医学研究会
  • [学会発表] 反復する発作性の失調と運動誘発性ジスキネジアが併存する1女児例2019

    • 著者名/発表者名
      嶋田怜士、星野英紀、佐藤恭弘、中井まりえ、三牧正和
    • 学会等名
      日本小児神経学会関東地方会
  • [学会発表] 痙攣重積・群発後の頭部MRI検査で一過性浮腫様病変を呈した3例2019

    • 著者名/発表者名
      山本和奈、星野英紀、治山芽生、三重野孝太郎、澁谷義彬、佐藤恭弘、中井まりえ、三牧正和
    • 学会等名
      第122回日本小児科学会学術集会
  • [学会発表] 大学病院における虐待疑い救急症例への対応の現状と問題点2019

    • 著者名/発表者名
      星野英紀、中井まりえ、豊田彰史、小山隆之、三牧正和
    • 学会等名
      第122回日本小児科学会学術集会
  • [学会発表] 低身長患者での亜鉛欠乏のバイオマーカーの検討および血清亜鉛値と亜鉛摂取量の検討2019

    • 著者名/発表者名
      望月大史、佐藤恭弘、元山華穂子、泉陽一、磯島豪、三牧正和、児玉浩子
    • 学会等名
      第122回日本小児科学会学術集会
  • [学会発表] 稀発てんかん重積発作症例の臨床的特徴と治療戦略2019

    • 著者名/発表者名
      星野英紀、中井まりえ、三牧正和
    • 学会等名
      第61回日本小児神経学会学術集会
  • [学会発表] めまいで発症したFisher症候群の三主徴を呈した1例2019

    • 著者名/発表者名
      落合悟、星野英紀、三牧正和
    • 学会等名
      第71回日本小児神経学会関東地方会
  • [図書] カラー版 国際診療のための小児科アトラス大事典2019

    • 著者名/発表者名
      山本美佳智、髙橋和浩(分担執筆)、リチャード・P・ユーサティーン ほか編集、五十嵐 隆総監訳
    • 総ページ数
      1088
    • 出版者
      西村書店
    • ISBN
      978-4-89013-490-8
  • [図書] 指定難病ペディア20192019

    • 著者名/発表者名
      三牧正和(分担)水澤英洋 ほか監修・編集
    • 総ページ数
      368
    • 出版者
      日本医師会

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公開日: 2021-01-27  

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