MERS－異常言動スペクトラムの分子生物学的基盤の解明

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K07890
• 研究機関: 愛知医科大学
• 研究代表者: 奥村 彰久 愛知医科大学, 医学部, 教授 (60303624)
• 研究分担者: 増田 章男 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (10343203) ; 倉橋 宏和 愛知医科大学, 医学部, 講師 (30621817) ; 早川 昌弘 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院教授 (40343206)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: MYRF / 遺伝子解析 / 可逆性脳梁病変

研究実績の概要

急性脳炎・脳症の遺伝学的背景の解明のため、遺伝学的解析を施行した。現在までに可逆性脳梁膨大部病変を有する軽症脳炎・脳症(MERS)を反復する家族例2家系を発見し、全エクソーム解析によって、MYRF遺伝子に2家系に共通するミスセンス変異を同定した。この知見に基づいて、他のMERSの症例に対し、全エクソーム解析を行った。現在までに、反復性および家族性のMERS症例を対象に、MYRFで制御される可能性のある約700の遺伝子についてのバリアントに注目し、神経疾患をもたない対照群と比較した。その結果、バリアントをもつ遺伝子の数には差を認めなかったが、MERS症例と対照群では、バリアントを認める遺伝子が異なっていた。MERS症例では、GFOD1・HEMK1・CDIP1・PCSK6・LGMN・SLC5A11の変異が、対照群に比べて多い傾向であったが、これらの遺伝子バリアントとMERS発症との関連については現時点では明確な結論には達していない。さらに、男性のみにMERSが発症した家系例について、遺伝学的解析を行った。可逆性脳梁膨大部病変を認めることが知られているX連鎖性Charcot-Marie-Tooth病の原因遺伝子であるCx32に注目し解析を施行したが、Cx32の変異は認めなかった。これらの結果から、MERSの発症については現在報告されているものよりも多様な遺伝学的要因が関与していると考えられた。今年度から、MYRF遺伝子変異を認め症例の血液からiPS細胞を樹立し、オリゴデンドロサイトに分化させて病態を解析する研究に着手した。現時点では患者由来のオリゴデンドロサイトの樹立を行っている途中である。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

2020年から現在までコロナウイルス感染症の流行で、共同研究者との連携に支障が生じたとともに、患者との接触も困難になったため、研究をスムーズに遂行することができなかった。

今後の研究の推進方策

現在、患者由来のiPS細胞の樹立には成功しており、オリゴデンドロサイトへの文化を試行している。患者由来オリゴデンドロサイトの樹立が安定的に可能になれば、様々なストレスに対する反応を健常者由来のオリゴデンドロサイトと比較することにより、MYRF遺伝子変異による急性脳症の発症機構の解明を試みる。

次年度使用額が生じた理由

コロナウイルス感染症の流行のため研究を進めることができず、次年度使用額が生じた。新たな試みとしてiPS細胞を用いた解析を開始し、研究を進めている

研究成果

• [雑誌論文] A pilot study of serum free carnitine levels in hospitalized febrile children. (2021)
  • 著者名/発表者名: Okumura A, Muto T, Nakamura N, Masuda Y, Kodama S.
  • 雑誌名: Pediatr Int. 巻: 63 ページ: 102-103
  • DOI: 10.1111/ped.14360.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Auditory brainstem response in preterm infants with bilirubin encephalopathy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Okumura A, Kitai Y, Arai H, Hayakawa M, Maruo Y, Kusaka T, Kunikata T, Kumada S, Morioka I.
  • 雑誌名: Early Hum Dev. 巻: 154 ページ: 105319
  • DOI: 10.1016/j.earlhumdev.2021.105319.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Magnetic resonance imaging abnormalities during the neonatal period in preterm infants with bilirubin encephalopathy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Okumura A, Kitai Y, Arai H.
  • 雑誌名: Pediatr Neonatol. 巻: 62 ページ: 567-568
  • DOI: 10.1016/j.pedneo.2021.03.013.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Carnitine supplementation prevents carnitine deficiency caused by pivalate-conjugated antibiotics in patients with epilepsy prescribed valproate. (2021)
  • 著者名/発表者名: Okumura A, Numoto S, Iwayama H, Azuma Y, Kurahashi H.
  • 雑誌名: Epilepsy Behav. 巻: 117 ページ: 107883
  • DOI: 10.1016/j.yebeh.2021.107883.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neonatal Jaundice in Preterm Infants with Bilirubin Encephalopathy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Okumura A, Ichimura S, Hayakawa M, Arai H, Maruo Y, Kusaka T, Kunikata T, Kumada S, Morioka I.
  • 雑誌名: Neonatology. 巻: 118 ページ: 301-309
  • DOI: 10.1159/000513785.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Magnetic Resonance Imaging Findings in Preterm Infants With Bilirubin Encephalopathy Beyond Three Years Corrected Age. (2021)
  • 著者名/発表者名: Okumura A, Kitai Y, Arai H, Hayakawa M, Maruo Y, Kusaka T, Kunikata T, Kumada S, Morioka I.
  • 雑誌名: Pediatr Neurol. 巻: 121 ページ: 56-58
  • DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2021.05.019.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of l-carnitine supplementation in patients with childhood-onset epilepsy prescribed valproate. (2021)
  • 著者名/発表者名: Okumura A, Takagi M, Numoto S, Iwayama H, Azuma Y, Kurahashi H.
  • 雑誌名: Epilepsy Behav. 巻: 122 ページ: 108220
  • DOI: 10.1016/j.yebeh.2021.108220.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Guidelines for the diagnosis and treatment of acute encephalopathy in childhood. (2021)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi M, Ichiyama T, Imataka G, Okumura A, Goto T, Sakuma H, Takanashi JI, Murayama K, Yamagata T, Yamanouchi H, Fukuda T, Maegaki Y.
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 43 ページ: 2-31
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2020.08.001.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Three-Year Longitudinal Motor Function and Disability Level of Acute Flaccid Myelitis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Chong PF, Kira R, Torisu H, Yasumoto S, Okumura A, Mori H, Tanaka-Taya K
  • 雑誌名: Pediatr Neurol 巻: 116 ページ: 14-19
  • DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2020.11.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acute encephalopathy in children with tuberous sclerosis complex. (2021)
  • 著者名/発表者名: Numoto S, Kurahashi H, Sato A, Kubota M, Shiihara T, Okanishi T, Tanaka R, Kuki I, Fukuyama T, Kashiwagi M, Ikeno M, Kubota K, Akasaka M, Mimaki M, Okumura A.
  • 雑誌名: Orphanet J Rare Dis. 巻: 16 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1186/s13023-020-01646-8.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of the Diagnostic Criteria for Anti-NMDA Receptor Encephalitis in Japanese Children. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishida H, Kohyama K, Kumada S, Takanashi JI, Okumura A, Horino A, Moriyama K, Sakuma H.
  • 雑誌名: Neurology. 巻: 96 ページ: e2070-e2077
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000011789.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Repetitive sleep starts: An important differential diagnosis of infantile spasms. (2021)
  • 著者名/発表者名: Maki Y, Kidokoro H, Okumura A, Yamamoto H, Nakata T, Fukasawa T, Kubota T, Kawaguchi M, Suzuki T, Tanaka M, Okai Y, Sakaguchi Y, Ohno A, Negoro T, Takahashi Y, Natsume J.
  • 雑誌名: Epilepsy Behav. 巻: 121 ページ: 108075
  • DOI: 10.1016/j.yebeh.2021.108075.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and electrophysiological features of acute flaccid myelitis: A national cohort study. (2021)
  • 著者名/発表者名: Chong PF, Torisu H, Yasumoto S, Okumura A, Mori H, Sato T, Kimura J, Ohga S, Tanaka-Taya K, Kira R
  • 雑誌名: Clin Neurophysiol. 巻: 132 ページ: 2456-2463
  • DOI: 10.1016/j.clinph.2021.07.013.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regional Difference in Myelination in Monocarboxylate Transporter 8 Deficiency: Case Reports and Literature Review of Cases in Japan.Insulin-like growth factor-1 level is a poor diagnostic indicator of growth hormone deficiency. (2021)
  • 著者名/発表者名: IwIwayama H, Tanaka T, Aoyama K, Moroto M, Adachi S, Fujisawa Y, Matsuura H, Takano K, Mizuno H, Okumura A.ayama H, Kitagawa S, Sada J, Miyamoto R, Hayakawa T, Kuroyanagi Y, Muto T, Kurahashi H, Ohashi W, Takagi J, Okumura A.
  • 雑誌名: Front Neurol. 巻: 12 ページ: 657820
  • DOI: 10.3389/fneur.2021.657820
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Measurement of Reverse Triiodothyronine Level and the Triiodothyronine to Reverse Triiodothyronine Ratio in Dried Blood Spot Samples at Birth May Facilitate Early Detection of Monocarboxylate Transporter 8 Deficiency. (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwayama H, Kakita H, Iwasa M, Adachi S, Takano K, Kikuchi M, Fujisawa Y, Osaka H, Yamada Y, Okumura A, Hirani K, Weiss RE, Refetoff S.
  • 雑誌名: Thyroid. 巻: 31 ページ: 1316-1321
  • DOI: 10.1089/thy.2020.0696.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Sodium channel blockers are effective for benign infantile epilepsy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Numoto S, Kurahashi H, Takagi M, Azuma Y, Iwayama H, Okumura A.
  • 雑誌名: Seizure 巻: 92 ページ: 207-210
  • DOI: 10.1016/j.seizure.2021.09.008.
  • 査読あり
• [学会発表] Amplitude-integrated EEG in Paediatric Patients: What is aEEG (2021)
  • 著者名/発表者名: Akihisa Okumura.
  • 学会等名: The 13th Asian & Oceanian Epilepsy Congress
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Amplitude-integrated EEG in Paediatric Patients: aEEG in Children (2021)
  • 著者名/発表者名: Akihisa Okumura.
  • 学会等名: The 13th Asian & Oceanian Epilepsy Congress
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 新生児発作の診断と治療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 奥村彰久
  • 学会等名: 第54回日本てんかん学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 小児急性脳炎・脳症の変遷：全国調査から (2021)
  • 著者名/発表者名: 奥村彰久
  • 学会等名: 第25回日本神経感染症学会学術大
  • 招待講演
• [学会発表] バルプロ酸を内服中のてんかん患者におけるカルニチン補充の効果 (2021)
  • 著者名/発表者名: 奥村彰久、沼本真吾、東慶輝、倉橋宏和
  • 学会等名: 第54回日本てんかん学会学術集会