| 研究課題/領域番号 |
18K07900
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
南 達也 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60459401)
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| 研究分担者 |
立石 敬介 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20396948)
中塚 拓馬 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (50772042)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 肝がん |
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| 研究実績の概要 |
一般に哺乳類正常発生での多岐にわたる細胞系譜への分化はGeneticではなくEpigeneticな遺伝子発現機序で決定される。多様なEpigenetic修飾による遺伝子発現の変化は、がん細胞においても分化状態などに影響し、その生物学的特性を変化させうる。慢性障害肝におけるがん化が肝細胞の脱分化を伴うことは、胎児性タンパクであるAFPが肝がんの腫瘍マーカーであり、慢性障害肝でも上昇していることからも明らかである。最近では肝細胞がんの組織の中に、胆管細胞系譜の性質をもつがん細胞が混在している、さらには経過中に胆管細胞のマーカーが二次的に出現し、同時にがんの悪性度が増加するなどの臨床上の知見が得られている。しかしながら、いわゆる脱分化、分化転換といわれる現象と寄与する分子機構に関しては不明な点が多い。本研究では、肝がんの分化多様性におけるエピゲノム制御システムの意義の解明を目指す。がんのtumor herterogeneityは実臨床における化学療法における治療反応性の不均一性の原因であり、その分子機序解明は重要である。近年の肝がんのゲノムリシークエンスにより、肝がんの様々な変異が同定されたが、それぞれの変異は様々な細胞内シグナルや制御機構に影響し、細胞分化異常にも寄与すると考えれられる。本研究は肝がんの遺伝子変異が肝がんの分化の不均一性形成に影響を及ぼすかどうかについて、その分子機構を含めて検証する。そのために脂肪肝からの肝がん自然発生Alb-PIK3CATgマウスを含めた遺伝子改変マウスモデルを用いて解析する。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
独自に作成した脂肪肝からの肝がん自然発生Alb-PIK3CATgマウスを用いて解析を行っている。
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| 今後の研究の推進方策 |
前研究でAlb-PIK3CATgマウスではCD44陽性肝細胞がKDM3Aヒストン脱メチル化酵素依存的にAP-1シグナルで誘導され、腫瘍形成能を有することを報告した。その幹細胞分画の肝腫瘍形成と分化における遺伝子変異の意義の解析を進める。
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