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哺乳類正常発生での多岐にわたる細胞系譜への分化はGeneticではなくEpigeneticな遺伝子発現機序で決定される。多様なEpigenetic修飾による遺伝子発現の変化は、がん細胞においても分化状態などに影響し、その生物学的特性を変化させうる。慢性障害肝におけるがん化が肝細胞の脱分化を伴うことは、胎児性タンパクであるAFPが肝がんの腫瘍マーカーであり、慢性障害肝でも上昇していることからも明らかである。
最近では肝細胞がんの組織の中に、胆管細胞系譜の性質をもつがん細胞が混在している、さらには経過中に胆管細胞のマーカーが二次的に出現し、同時にがんの悪性度が増加するなどの臨床上の知見が得られている。しかしながら、いわゆる脱分化、分化転換といわれる現象と寄与する分子機構に関しては不明な点が多い。
本研究では、肝がんの分化多様性におけるエピゲノム制御システムの意義の解明を目指す。
肝がんゲノムリシークエンスにより、肝がんの一部にIDH変異が同定されたが、この変異は代謝やエピジェネテイクスなどに影響し、細胞分化異常にも寄与する。IDH変異が肝がんの胆道系を含めた分化の不均一性形成に及ぼす影響を検証する。方法として、独自に作成した脂肪肝からの肝がん自然発生Alb-PIK3CATgマウスと肝特異的IDH変異発現マウスを用いて解析を行っている。さらにIDH変異特異的な代謝産物2-HGの血中検出が肝がん悪性度変化や進行を予測する診断マーカーとなるか検討中である。
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