| 研究実績の概要 |
肝細胞癌(肝癌)において、遺伝子変異による細胞内シグナルの変化は腫瘍微小免疫環境に影響する可能性がある。肝癌の遺伝子変異と腫瘍微小免疫環境の関連を解析し、肝癌治療における臨床的意義を検討した。
(1) 154例の肝癌組織にて、免疫チェックポイント分子(PD-L1, PD-1, LAG-3, TIM-3)の腫瘍細胞、CD8+腫瘍浸潤リンパ球(TIL)での発現をした。 Comprehensive Cancer Panelを用いて遺伝子変異を検討し、癌関連シグナル変異と腫瘍のPD-L1発現との関連を解析した。(2)TCGAから得た377例の肝癌のexome, transcriptomeデータセットを用い、(1)の結果を確認した。
肝癌細胞のPD-L1発現はCK19及びSALL4発現と相関した。PD-L1陽性肝癌はCD8+TIL量が有意に多く(p < 0.0001)、TILには複数の抑制型受容体が発現していた。一方、PI3K-Akt経路に活性型変異を持つ肝癌はPD-L1陽性肝癌に多く(p = 0.0206)、しかしPI3K-Akt変異陰性のPD-L1陽性例と比べ、CD8+TIL量は少ない (p = 0.0322)。他方、b-カテニン経路の活性型変異を持つ肝癌はPD-L1陰性 (p = 0.0302)かつCD8+TILに乏しかった (p = 0.0082)。(2) TCGAコホートでも腫瘍のPD-L1発現はPI3K-Akt経路活性型変異と正の関連 (オッズ比2.7447, 1.0212-7.3766)、及びb-カテニン経路活性型変異と負の関連 (オッズ比0.0083, 0.0011-0.6306)を示した。
遺伝子変異によるPI3K-Akt・b-カテニン経路活性化が腫瘍免疫環境に影響し、ICI治療にはPI3K-Akt阻害剤、b-カテニン阻害剤の併用が有効である可能性がある。
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