肝がんにおける肝星細胞形質転換の意義

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K07952
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 松原 三佐子 (佐藤) 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 特任講師 (00635120)
• 研究分担者: 松原 勤 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (20628698)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: サイトグロビン / 活性化肝星細胞 / 肝癌 / 酸化的DNA損傷

研究実績の概要

ウイルスや飲酒、肥満が原因で生じる肝線維化は難治性疾患であり、治療をしなかった場合は肝硬変へと進展し、その2～8％は肝がんを発症する。サイトグロビン（Cytoglobin, CYGB）は肝内では肝星細胞(Hepatic stellate cells, HSC)にのみ特異的に発現しガス結合能を有するタンパク質であり、これまでの研究で CYGB欠損が線維化・発がんに関与することが分かっている。これは、CYGBの欠損によりHSCの活性化形質が変化した結果、酸化ストレス制御が喪失することで、 がんの発生や生育に至適な微小環境を提供したと考えられた。しかしながら、活性化肝星細胞におけるCYGBの生理作用および発現制御機構は未だ不明なままであった。そこで本研究では、まず脂肪肝炎における肝線維化のCYGBの生理作用について調べたところ、肝線維化の進展に伴い、CYGBの発現量が低下した。また、肝星 細胞活性化の強力な誘導因子、TGF-βはCYGBの発現を抑制し、それに伴い過剰なコラーゲン産生を促した。さらに、CYGB発現の低い患者では、酸化的DNA損傷が増加することが分かった。これらの結果から、CYGBが酸化ストレスで生じるDNA 損傷から細胞を保護する役割があることを明らかにし報告した（Journal of Hepatology, in press, 2020）。さらに、CYGBの欠損マウスから樹立した初代マウスHSCを活性化後H2O2に曝露したところ、野生型HSCに比べ、内在性酸化ストレスの蓄積が上昇したことから、HSCはCYGBが消失することで酸化ストレスによるDNA損傷をより受けやすいことが示唆された。本年度は、活性化HSCがどのように腫瘍形成に影響するかを調べるために、マウス腫瘍形成モデルを用いて癌部および非癌部のmRNAを抽出し、RNA sequecncingによる網羅的解析を行った。

研究成果

• [雑誌論文] 6His-tagged Recombinant Human Cytoglobin Deactivates Hepatic Stellate Cells and Inhibits Liver Fibrosis by Scavenging Reactive Oxygen Species. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ninh Quoc Dat, Le Thi Thanh Thuy, Misako Sato-Matsubara, et al.
  • 雑誌名: Hepatolgy 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1002/hep.31752
  • オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Anti-fibrotic treatments for chronic liver diseases: the present and the future (2021)
  • 著者名/発表者名: Naoshi Odagiri, Tsutomu Matsubara, Misako Sato-Matsubara, Hideki Fujii, Masaru Enomoto, Norifumi Kawada
  • 雑誌名: Clinical and molecular hepatology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.3350/cmh.2020.0187
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Stress can attenuate hepatic lipid accumulation via elevation of hepatic β-muricholic acid levels in mice with nonalcoholic steatohepatitis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sayuri Takada, Tsutomu Matsubara, Hideki Fujii, Misako Sato-Matsubara, Atsuko Daikoku, Naoshi Odagiri, Yuga Amano-Teranishi, Norifumi Kawada, Kazuo Ikeda
  • 雑誌名: Laboratory investigation 巻: 101 ページ: 193-203
  • DOI: 10.1038/s41374-020-00509-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TGF-β1-driven reduction of cytoglobin leads to oxidative DNA damage in stellate cells during non-alcoholic steatohepatitis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Okina, Misako Sato-Matsubara, Tsutomu Matsubara, Atsuko Daikoku, Lisa Longato, Krista Rombouts, Le Thi Thanh Thuy, Hiroshi Ichikawa, Yukiko Minamiyama, Mitsutaka Kadota, Hideki Fujii, Masaru Enomoto, Kazuo Ikeda, Katsutoshi Yoshizato, Massimo Pinzani, Norifumi Kawada
  • 雑誌名: Journal of hepatology 巻: 73 ページ: 882-895
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2020.03.051
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 肝硬変治療薬開発を見据えた肝星細胞活性化抑制物質の同定 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松原三佐子、河田則文
  • 学会等名: 第56回 日本肝臓学会総会
• [学会発表] NAFLD/NASHの肝線維化進展におけるCYGB依存的酸化ストレス応答と発現制御機構の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 翁良徳、松原三佐子、河田則文
  • 学会等名: 第56回 日本肝臓学会総会
• [学会発表] NASHおよび肝がん研究の最前線」NASH肝線維化進展におけるCYGBの細胞防御機構の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松原三佐子
  • 学会等名: 第27回 肝細胞研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Intracellular gap formation of the liver sinusoidal endothelial cells facilitates the liver metastasis ability of cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: チュンフーホアン、松原三佐子、湯浅秀人、松原勤、宇留島隼人、リーツイ、大黒敦子、翁良徳、吉里勝利、河田則文
  • 学会等名: 第34回 肝類洞壁細胞研究会学術集会
• [学会発表] 核酸アナログによるHBV制御後のHLA-SNPを用いた肝癌サーベイランスについて (2020)
  • 著者名/発表者名: 小塚立蔵、榎本大、松原三佐子、河田則文
  • 学会等名: 第56回 日本肝癌研究会
• [学会発表] 職業性肝内胆管癌組織を使った癌遺伝子の探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 川村悦史、松原勤、伊藤得路、湯浅秀人、宇留島隼人、松原三佐子、萩原淳司、藤井英樹、木下正彦、打田佐和子、田肖吾、竹村茂一、榎本大、田守昭博、久保正二、祝迫惠子、村上善基、田口善弘、池田一雄、河田則文
  • 学会等名: 第56回 日本肝癌研究会
• [産業財産権] 還流培養装置および還流培養システム (2020)
  • 発明者名: 吉里勝利、松原三佐子、坪田佳代
  • 権利者名: 吉里勝利、松原三佐子、坪田佳代
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2021-015818