2020 年度研究成果報告書

KRAS変異に制御される遺伝子の機能解析と革新的治療薬の開発

研究課題

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研究課題/領域番号	18K07957
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
審査区分	小区分53010:消化器内科学関連
研究機関	静岡県立静岡がんセンター(研究所)
研究代表者	大浪俊平静岡県立静岡がんセンター(研究所), その他部局等, 主任研究員 (60291142)
研究期間 (年度)	2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード	KRAS / BMP4 / PHLDA1 / Colon cancer
研究成果の概要	大腸癌(CRC)ではKRASドライバー変異が高頻度に検出されるが、KRAS変異型を標的とした効果的な治療薬は無い。本研究では、KRAS野生型CRC (n=390)とKRAS codon12変異 (KRAS G12) CRC (n=240)を対象として網羅的遺伝子発現解析を行い、治療標的候補遺伝子を選抜した。6種類のKRAS G12変異体(G12A, -C, -D, -R, -S, -V)を正常細胞および大腸癌細胞株に遺伝子導入することにより候補遺伝子のvalidationを行い、KRAS G12変異型の下流で発がん過程を促進するパートナー遺伝子としてBMP4、 PHLDA1遺伝子を同定した。
自由記述の分野	分子腫瘍学
研究成果の学術的意義や社会的意義	大腸癌では軽度異型粘膜の段階からKRASドライバー変異が認められる。従って、RAS経路はKRAS変異型大腸癌に対して魅力的な分子標的であるが、大腸癌に対するKRASシグナル伝達経路を標的とする明確な臨床治療薬は未だ存在しない。もし、大腸癌の約半数を占めるKRAS変異を阻害する分子標的薬が開発されれば、その恩恵を受ける患者さんは膨大な数に上る。報告者は遺伝的背景の異なる癌患者の新鮮凍結組織を用いた解析から、「KRAS変異によって制御されている遺伝子が癌形質獲得や悪性度の高い癌の鍵を握っている」という信念で、真の創薬ターゲットを同定し、革新的な治療薬開発の基盤を構築し、国際誌に発表した。